西山 功一 (ニシヤマ コウイチ)

NISHIYAMA Koichi

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所属

医学部 医学科 機能制御学講座血管動態生化学分野

職名

教授

研究室住所

宮崎県宮崎市清武町木原5200

研究室電話番号

0985-85-0985

連絡先

連絡先

ホームページ

https://kumamoto-ircms-nishiyama.jp

外部リンク

学位 【 表示 / 非表示

  • 医学 ( 2006年2月   熊本大学 )

研究キーワード 【 表示 / 非表示

  • 血管基底膜

  • 微小血管ネットワーク

  • 血管新生

  • 血管内皮細胞

  • 血流

  • 数理モデル

  • 定量解析

  • 力学刺激

  • ライブイメージング

  • ペリサイト

研究分野 【 表示 / 非表示

  • ライフサイエンス / 生体医工学

  • ライフサイエンス / 細胞生物学

  • ライフサイエンス / 分子生物学

  • ライフサイエンス / 病態医化学

  • ライフサイエンス / 生物物理学

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学歴 【 表示 / 非表示

  • 熊本大学   医学部   医学科

    - 1992年4月

学内職務経歴 【 表示 / 非表示

  • 宮崎大学   医学部   医学科   機能制御学講座血管動態生化学分野   教授

    2021年06月 - 継続中

  • 宮崎大学   医学部   医学科   機能制御学講座腫瘍生化学分野   教授

    2021年04月 - 2021年05月

学外略歴 【 表示 / 非表示

  • 熊本大学   附属病院   講師

    2014年4月 - 2016年3月

  • 熊本大学   国際先端医学研究機構   主任研究員

    2014年 - 2021年3月

  • 東京大学   大学院医学系研究科   助教

    2006年4月 - 2014年3月

  • 東京大学   大学院医学系研究科   研究員

    2005年4月 - 2006年3月

所属学協会 【 表示 / 非表示

  • 日本発生生物学会

  • 日本血管生物医学会

  • 日本癌学会

  • 日本生化学会

  • 日本生体医工学会

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論文 【 表示 / 非表示

  • NFAT indicates nucleocytoplasmic damped oscillation via its feedback modulator. 査読あり

    Muramatsu M, Ito T, Shimoji H, Komiya M, Miyamura Y, Nishiyama K, Suzuki T, Minami T

    Biochemical and biophysical research communications   571   201 - 209   2021年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Elsevier BV  

    DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.07.072

    PubMed

  • Dysregulation of Amphiregulin stimulates the pathogenesis of cystic lymphangioma 査読あり 国際共著

    Yoshida N., Yamamoto S., Hamashima T., Okuno N., Okita N., Horikawa S., Hayashi M., Dang T.C., Nguyen Q.L., Nishiyama K., Makinod T., Ishii Y., Tomihara K., Shimizu T., Shibuya M., Noguchi M., Sasahara M.

    Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America   118 ( 19 )   2021年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  

    Along with blood vessels, lymphatic vessels play an important role in the circulation of body fluid and recruitment of immune cells. Postnatal lymphangiogenesis commonly occurs from preexisting lymphatic vessels by sprouting, which is induced by lymphangiogenic factors such as vascular endothelial growth factor C (VEGF-C). However, the key signals and cell types that stimulate pathological lymphangiogenesis, such as human cystic lymphangioma, are less well known. Here, we found that mouse dermal fibroblasts that infiltrate to sponges subcutaneously implanted express VEGF-D and sushi, Von Willebrand factor type A, EGF, and pentraxin domain containing 1 (SVEP1) in response to PDGFRβ signal. In vitro, Pdgfrb knockout (β-KO) fibroblasts had reduced expression of VEGF-D and SVEP1 and overproduced Amphiregulin. Dysregulation of these three factors was involved in the cyst-like and uneven distribution of lymphatic vessels observed in the β-KO mice. Similarly, in human cystic lymphangioma, which is one of the intractable diseases and mostly occurs in childhood, fibroblasts surrounding cystic lymphatics highly expressed Amphiregulin. Moreover, fibroblastderived Amphiregulin could induce the expression of Amphiregulin in lymphatic endothelial cells. The dual source of Amphiregulin activated EGFR expressed on the lymphatic endothelial cells. This exacerbation cascade induced proliferation of lymphatic endothelial cells to form cystic lymphangioma. Ultimately, excessive Amphiregulin produced by fibroblasts surrounding lymphatics and by lymphatic endothelial cells per se results in pathogenesis of cystic lymphangioma and will be a fascinating therapeutic target of cystic lymphangioma.

    DOI: 10.1073/pnas.2019580118

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    PubMed

  • Murine neonatal ketogenesis preserves mitochondrial energetics by preventing protein hyperacetylation 査読あり

    Arima Y., Nakagawa Y., Takeo T., Ishida T., Yamada T., Hino S., Nakao M., Hanada S., Umemoto T., Suda T., Sakuma T., Yamamoto T., Watanabe T., Nagaoka K., Tanaka Y., Kawamura Y.K., Tonami K., Kurihara H., Sato Y., Yamagata K., Nakamura T., Araki S., Yamamoto E., Izumiya Y., Sakamoto K., Kaikita K., Matsushita K., Nishiyama K., Nakagata N., Tsujita K.

    Nature Metabolism   3 ( 2 )   196 - 210   2021年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Nature Metabolism  

    Ketone bodies are generated in the liver and allow for the maintenance of systemic caloric and energy homeostasis during fasting and caloric restriction. It has previously been demonstrated that neonatal ketogenesis is activated independently of starvation. However, the role of ketogenesis during the perinatal period remains unclear. Here, we show that neonatal ketogenesis plays a protective role in mitochondrial function. We generated a mouse model of insufficient ketogenesis by disrupting the rate-limiting hydroxymethylglutaryl-CoA synthase 2 enzyme gene (Hmgcs2). Hmgcs2 knockout (KO) neonates develop microvesicular steatosis within a few days of birth. Electron microscopic analysis and metabolite profiling indicate a restricted energy production capacity and accumulation of acetyl-CoA in Hmgcs2 KO mice. Furthermore, acetylome analysis of Hmgcs2 KO cells revealed enhanced acetylation of mitochondrial proteins. These findings suggest that neonatal ketogenesis protects the energy-producing capacity of mitochondria by preventing the hyperacetylation of mitochondrial proteins.

    DOI: 10.1038/s42255-021-00342-6

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    その他リンク: http://www.nature.com/articles/s42255-021-00342-6

  • A new perfusion culture method with a self-organized capillary network 査読あり

    Sugihara K., Yamaguchi Y., Usui S., Nashimoto Y., Hanada S., Kiyokawa E., Uemura A., Yokokawa R., Nishiyama K., Miura T.

    PLoS ONE   15 ( 10 October )   e0240552 - e0240552   2020年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PLoS ONE  

    A lack of perfusion has been one of the most significant obstacles for three-dimensional culture systems of organoids and embryonic tissues. Here, we developed a simple and reliable method to implement a perfusable capillary network in vitro. The method employed the self-organization of endothelial cells to generate a capillary network and a static pressure difference for culture medium circulation, which can be easily introduced to standard biological laboratories and enables long-term cultivation of vascular structures. Using this culture system, we perfused the lumen of the self-organized capillary network and observed a flow-induced vascular remodeling process, cell shape changes, and collective cell migration. We also observed an increase in cell proliferation around the self-organized vasculature induced by flow, indicating functional perfusion of the culture medium. We also reconstructed extravasation of tumor and inflammatory cells, and circulation inside spheroids including endothelial cells and human lung fibroblasts. In conclusion, this system is a promising tool to elucidate the mechanisms of various biological processes related to vascular flow.

    DOI: 10.1371/journal.pone.0240552

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  • RhoJ integrates attractive and repulsive cues in directional migration of endothelial cells 査読あり

    Fukushima Y., Nishiyama K., Kataoka H., Fruttiger M., Fukuhara S., Nishida K., Mochizuki N., Kurihara H., Nishikawa S.I., Uemura A.

    EMBO Journal   39 ( 12 )   e102930   2020年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:EMBO Journal  

    During angiogenesis, VEGF acts as an attractive cue for endothelial cells (ECs), while Sema3E mediates repulsive cues. Here, we show that the small GTPase RhoJ integrates these opposing signals in directional EC migration. In the GTP-bound state, RhoJ interacts with the cytoplasmic domain of PlexinD1. Upon Sema3E stimulation, RhoJ released from PlexinD1 induces cell contraction. PlexinD1-bound RhoJ further facilitates Sema3E-induced PlexinD1-VEGFR2 association, VEGFR2 transphosphorylation at Y1214, and p38 MAPK activation, leading to reverse EC migration. Upon VEGF stimulation, RhoJ is required for the formation of the holoreceptor complex comprising VEGFR2, PlexinD1, and neuropilin-1, thereby preventing degradation of internalized VEGFR2, prolonging downstream signal transductions via PLCγ, Erk, and Akt, and promoting forward EC migration. After conversion to the GDP-bound state, RhoJ shifts from PlexinD1 to VEGFR2, which then terminates the VEGFR2 signals. RhoJ deficiency in ECs efficiently suppressed aberrant angiogenesis in ischemic retina. These findings suggest that distinct Rho GTPases may act as context-dependent integrators of chemotactic cues in directional cell migration and may serve as candidate therapeutic targets to manipulate cell motility in disease or tissue regeneration.

    DOI: 10.15252/embj.2019102930

    Scopus

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MISC 【 表示 / 非表示

  • 内腔圧の機械的刺激により制御される創傷治癒での血管新生

    弓削進弥, 西山功一, 有馬勇一郎, 花田保之, 花田三四郎, 石井智裕, 若山勇紀, 辻田和也, 横川隆司, 三浦岳, 望月直樹, 福原茂朋

    日本生化学会大会(Web)   93rd   2020年

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    記述言語:日本語   掲載種別:速報,短報,研究ノート等(学術雑誌)  

    J-GLOBAL

  • 血流に起因する内腔圧による創傷治癒過程の血管新生の新たな制御機構

    福原茂朋, 弓削進弥, 西山功一, 有馬勇一郎, 花田保之, 花田三四郎, 石井智裕, 若山勇紀, 辻田和也, 横川隆司, 三浦岳, 望月直樹

    日本生化学会大会(Web)   93rd   2020年

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    記述言語:日本語   掲載種別:速報,短報,研究ノート等(学術雑誌)  

    J-GLOBAL

科研費(文科省・学振・厚労省)獲得実績 【 表示 / 非表示

  • 血管化灌流によるヒト腎糸球体構造・機能の生体外再現と応用

    研究課題/領域番号:21K19487  2021年04月 - 2024年03月

    独立行政法人日本学術振興会  科学研究費助成事業 挑戦的研究(萌芽)  挑戦的研究(萌芽)

    西山 功一

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    担当区分:研究代表者 

  • 血流とペリオサイトの協奏による血管新生メカノバイオロジー機構

    研究課題/領域番号:19H04446  2021年04月 - 2024年03月

    独立行政法人日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(B)  基盤研究(B)

    西山 功一, 梅本 晃正, 植村 明嘉

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    担当区分:研究代表者 

    本研究では、血流による血管内腔圧・壁伸展刺激が内皮細胞により感知・伝達され、血管新生が抑制されるメカニズムを明らかにし、さらに、ペリサイトがその内腔圧・壁伸展刺激を調節し血管新生を促進的に制御するメカニズムを明らかにすることで、『血流とペリサイトの協奏による血管新生メカノバイオロジー機構』という全く新しい血管新生メカニズムの概念を提唱することを目的とした。
    昨年度までのオンチップモデル解析から、内皮細胞が血管内腔圧上昇に伴う細胞膜の伸展刺激を受けると血管伸長が抑制されることを見出し、それは、内皮細胞の前後極性と方向性運動の障害に起因していることがわかった。本年度においては、さらに、内皮細胞膜が伸展を受けることで膜結合型BARタンパクFNBP1LおよびCIP4が膜から解離し、Arp2/3複合体の先導端局在とアクチン重合の失敗により内皮細胞の前後極性形成が失われ、方向性運動が障害されるというメカノバイオロジー機構が明らかとなった。また、両遺伝子のin vivoでの重要性を今後検討していくために、共同研究者と共に、FNBP1LおよびCIP4のコンベンショナルノックアウトマウスの立ち上げを行った。
    一方、昨年度までのオンチップとマウス網膜血管新生の解析にて、ペリサイトは血管の伸長を促進し、血管径を小さく保つことがわかった。本年度においては、オンチップ血管新生におけるタイムラプス観察等から、ペリサイトは、血管径の過度な拡大を抑えて血管壁にかかる伸展張力を制御し、内皮細胞の方向性運動の効率性を保つことで、枝の伸長を促進する生体力学機構が示唆されてきた。さらに、ペリサイトの存在下では、血管壁周囲の細胞外基質の硬度が上がり、血管径の過度な拡大が抑えられているしくみが明らかとなった。細胞外基質硬度が上がるメカニズムに関しては、現在検討中である。

  • ペリサイト消失網膜における炎症と線維化の細胞・分子機構の解明

    研究課題/領域番号:19H03437  2019年04月 - 2022年03月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(B)  基盤研究(B)

    植村 明嘉, 西山 功一

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    担当区分:研究分担者 

    抗PDGFRβ抗体を腹腔内に単回投与して、ペリサイトを消失させた新生仔マウス網膜では、①内皮細胞の炎症反応、②内在性ミクログリアの活性化と骨髄由来マクロファージの浸潤、③血管透過性の亢進、④網膜剥離の発症、⑤活性化型ミクログリアの網膜下への移動、⑥急性炎症から慢性炎症への移行、⑦網膜下の線維化が、順に進行する。こうした過程で、抗CSF1R抗体を投与してミクログリアを消失させると、線維化が抑制されることから、網膜下に移行した活性化型ミクログリアが線維化を誘導することが明らかとなった。さらに単細胞RNAseq解析により、線維化誘導ミクログリアがM2極性化していることが明らかとなった。