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所属 |
研究・産学地域連携推進機構 テニュアトラック推進室 |
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職名 |
准教授 |
論文 【 表示 ／ 非表示 】
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Acetylation of histone H2B marks active enhancers and predicts CBP/p300 target genes. 国際誌
Takeo Narita, Yoshiki Higashijima, Sinan Kilic, Tim Liebner, Jonas Walter, Chunaram Choudhary
Nature genetics 55 ( 4 ) 679 - 692 2023年4月
記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌）
Chromatin features are widely used for genome-scale mapping of enhancers. However, discriminating active enhancers from other cis-regulatory elements, predicting enhancer strength and identifying their target genes is challenging. Here we establish histone H2B N-terminus multisite lysine acetylation (H2BNTac) as a signature of active enhancers. H2BNTac prominently marks candidate active enhancers and a subset of promoters and discriminates them from ubiquitously active promoters. Two mechanisms underlie the distinct H2BNTac specificity: (1) unlike H3K27ac, H2BNTac is specifically catalyzed by CBP/p300; (2) H2A-H2B, but not H3-H4, are rapidly exchanged through transcription-induced nucleosome remodeling. H2BNTac-positive candidate enhancers show a high validation rate in orthogonal enhancer activity assays and a vast majority of endogenously active enhancers are marked by H2BNTac and H3K27ac. Notably, H2BNTac intensity predicts enhancer strength and outperforms current state-of-the-art models in predicting CBP/p300 target genes. These findings have broad implications for generating fine-grained enhancer maps and modeling CBP/p300-dependent gene regulation.
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Lysine demethylase 2B regulates angiogenesis via Jumonji C dependent suppression of angiogenic transcription factors. 国際誌
Yuji Sasaki, Yoshiki Higashijima, Jun-Ichi Suehiro, Takehito Sugasawa, Eri Oguri-Nakamura, Shigetomo Fukuhara, Nao Nagai, Yosuke Hirakawa, Youichiro Wada, Masaomi Nangaku, Yasuharu Kanki
Biochemical and biophysical research communications 605 16 - 23 2022年3月
記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌）
Vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling plays a central role in vascular development and maintenance of vascular homeostasis. In endothelial cells (ECs), VEGF activates the gene expression of angiogenic transcription factors (TFs), followed by induction of downstream angiogenic responsive genes. Recent findings support that histone modification dynamics contribute to the transcriptional control of genes that are important for EC functions. Lysine demethylase 2B (KDM2B) demethylates histone H3K4me3 and H3K36me2/3 and mediates the monoubiquitination of histone H2AK119. KDM2B functions as a transcriptional repressor in somatic cell reprogramming and tumor development. However, the role of KDM2B in VEGF signaling remains to be elucidated. Here, we show that KDM2B knockdown enhances VEGF-induced angiogenesis in cultured human ECs via increased migration and proliferation. In contrast, ectopic expression of KDM2B inhibits angiogenesis. The function of KDM2B may depend on its catalytic Jumonji C domain. Genome-wide analysis further reveals that KDM2B selectively controls the transcription of VEGF-induced angiogenic TFs that are associated with increased H3K4me3/H3K36me3 and decreased H2AK119ub. These findings suggest an essential role of KDM2B in VEGF signaling in ECs. As dysregulation of VEGF signaling in ECs is involved in various diseases, including cancer, KDM2B may be a potential therapeutic target in VEGF-mediated vasculopathic diseases.
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Bivalent-histone-marked immediate-early gene regulation is vital for VEGF-responsive angiogenesis
Yasuharu Kanki, Masashi Muramatsu, Yuri Miyamura, Kenta Kikuchi, Yoshiki Higashijima, Ryo Nakaki, Jun-ichi Suehiro, Yuji Sasaki, Yoshiaki Kubota, Haruhiko Koseki, Hiroshi Morioka, Tatsuhiko Kodama, Mitsuyoshi Nakao, Daisuke Kurotaki, Hiroyuki Aburatani, Takashi Minami
Cell Reports 38 ( 6 ) 110332 - 110332 2022年2月
掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：Elsevier BV
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Inhibition of cardiac PERK signaling promotes peripartum cardiac dysfunction. 国際誌
Takashi Shimizu, Akashi Taguchi, Yoshiki Higashijima, Yasuharu Kanki, Ryo Nakaki, Yoshihiro Urade, Youichiro Wada
Scientific reports 11 ( 1 ) 18687 - 18687 2021年9月
記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌）
Peripartum cardiomyopathy (PPCM) is a life-threatening heart failure occurring in the peripartum period. Although mal-angiogenesis, induced by the 16-kDa N-terminal prolactin fragment (16 K PRL), is involved in the pathogenesis, the effect of full-length prolactin (23 K PRL) is poorly understood. We transfected neonate rat cardiomyocytes with plasmids containing 23 K PRL or 16 K PRL in vitro and found that 23 K PRL, but not 16 K PRL, upregulated protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase (PERK) signaling, and hypoxia promoted this effect. During the perinatal period, cardiomyocyte-specific PERK homogenous knockout (CM-KO) mice showed PPCM phenotypes after consecutive deliveries. Downregulation of PERK or JAK/STAT signaling and upregulation of apoptosis were observed in CM-KO mouse hearts. Moreover, in bromocriptine-treated CM-KO mice, cardiac function did not improve and cardiomyocyte apoptosis was not suppressed during the peripartum period. These results demonstrate that interaction between 23 K PRL and PERK signaling is cardioprotective during the peripartum term.
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Potential roles of super enhancers in inflammatory gene transcription. 国際誌
Yoshiki Higashijima, Yasuharu Kanki
The FEBS journal 2021年6月
記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌）
Acute and chronic inflammation is a basic pathological event that contributes to atherosclerosis, cancer, infectious diseases, and immune disorders. Inflammation is an adaptive process to both external and internal stimuli experienced by the human body. Although the mechanism of gene transcription is highly complicated and orchestrated in a timely and spatial manner, recent developments in next-generation sequencing, genome-editing, cryo-electron microscopy, and single cell-based technologies could provide us with insights into the roles of super enhancers (SEs). Initially, SEs were implicated in determining cell fate; subsequent studies have clarified that SEs are associated with various pathological conditions, including cancer and inflammatory diseases. Recent technological advances have unveiled the molecular mechanisms of SEs, which involve epigenetic histone modifications, chromatin three-dimensional structures, and phase-separated condensates. In this review, we discuss the relationship between inflammation and SEs and the therapeutic potential of SEs for inflammatory diseases.
DOI： 10.1111/febs.16089
講演・口頭発表等 【 表示 ／ 非表示 】
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遺伝子転写とヒストンアセチル化 招待あり
東島佳毅
第13回トランスポーター研究会九州部会 2023年8月5日
開催年月日： 2023年8月5日
記述言語：日本語 会議種別：口頭発表（招待・特別）
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A unique H2B acetylation signature marks active enhancers and predicts their target genes
Yoshiki Higashijima
Precision Medicine Forum 2022, Epigenetics and Epigenomics in Health and Disease 2022年11月18日
開催年月日： 2022年11月17日 - 2022年11月19日
記述言語：英語 会議種別：ポスター発表
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転写エンハンサーの機能についての再考察 招待あり
東島佳毅
第7回血管生物医学会若手研究会 2022年3月4日
開催年月日： 2022年3月4日 - 2022年3月5日
記述言語：英語 会議種別：口頭発表（招待・特別）
科研費（文科省・学振・厚労省）獲得実績 【 表示 ／ 非表示 】
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動脈硬化発症に寄与する新規エクソソームmicroRNAの探索
研究課題/領域番号：17K15991 2017年04月 - 2020年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 若手研究(B) 若手研究(B)
東島 佳毅
担当区分：研究代表者
心血管疾患は先進国における主要な死因の１つであり、その原因の大部分を占める動脈硬化の新規診断法・治療法の確立は医学領域における喫緊の課題である。本研究では、マイクロアレイや超高速シーケンサーを用いてヒト血管内細胞を炎症性刺激した際の遺伝子変化を詳細に解析した。その結果、動脈硬化に寄与する新規miRNAとしてmiR-3679-5pを同定した。エクソソームは血液や尿などの体液中に分泌される小胞で、その診断マーカーや薬剤担体としての可能性が注目されている。現在、miR-3679-5pの創薬標的および診断マーカーとしての可能性について、ヒト患者血清エクソソームに着目して研究を進めている。
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ｍｉＲＮＡがヒストン修飾の変化を介して動脈硬化を進展させる機序の解明
研究課題/領域番号：17J07088 2017年04月 - 2020年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 特別研究員奨励費 特別研究員奨励費
東島 佳毅
担当区分：研究代表者
申請者は採用期間初年度（平成29年度）に動脈硬化に寄与する新規miRNAを複数同定した。翌平成30年度は同定した新規miRNAの標的遺伝子探索を行い、動脈硬化に寄与する新規miRNAが共通してヒストン修飾酵素を標的とすることを見出した。最終年度となる令和元年度は、これまでの研究で見出したヒストン修飾酵素の血管内皮細胞における機能について、生化学および薬理学的手法を用いてより詳細に解析を行った。その結果、正常時の血管内皮細胞ではヒストン修飾酵素が協調的に働き炎症性遺伝子の発現を抑制していること、またこれらヒストン修飾酵素による遺伝子発現抑制機構の破綻が炎症性遺伝子の転写活性化および動脈硬化初期病巣形成に関与する可能性が示唆された。現在、ヘテロ二本鎖核酸と呼ばれる新規人工機能核酸を用いて、血管内皮細胞特異的にヒストン修飾酵素の発現を制御する手法の開発に取り組んでおり、血管内細胞特異的に発現するCD31やVE-Cadherinに対する抗体をヘテロ二本鎖核酸に結合させることで、血管内細胞特異的なヘテロ二本鎖核酸の輸送を試みている。in vitroおよび野生型マウスにおいて血管内皮細胞特異的なヘテロ二本鎖核酸の輸送を確認した後、最終的には動脈硬化モデルであるApoE欠損マウスにヘテロ二本鎖核酸を投与し血管内細胞特異的にヒストン修飾酵素の発現を制御することで、実際の生体においてヒストン修飾酵素が動脈硬化の発症および進展に関与するかどうかについて検討する予定である。