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所属 |
医学部 医学科 病理学講座腫瘍・再生病態学分野 |
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准教授 |
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論文 【 表示 ／ 非表示 】
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Silencing of insulin-like growth factor binding protein-2 (IGFBP-2) in human glioblastoma cells reduces both invasiveness and expression of progression-associated gene CD24. 査読あり 国際誌
Fukushima, T., Tezuka, T., Shimomura, T., Nakano, S., Kataoka, H.
The Journal of Biological Chemistry 282 ( 25 ) 18634 - 18644 2007年6月
担当区分：筆頭著者 記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌）
Glioblastoma multiforme (GBM) is a malignant brain tumor characterized by rapid growth and extensive invasiveness. Overexpression of insulin-like growth factor-binding protein-2 (IGFBP-2) has been reported in GBM. However, it remains to be determined how IGFBP-2 is involved in the progression of GBM. We utilized short hairpin-RNA (shRNA) expression retroviral vectors to inactivate the IGFBP-2 gene permanently in two human GBM cell lines, U251 and YKG-1. The stable knockdown of IGFBP-2 resulted in decreased invasiveness, decreased saturation density of the cells in vitro, and decreased tumorigenicity in nude mice. Transcriptional profiling of both lines revealed several genes that were significantly down-regulated by inactivation of IGFBP-2. One such gene was CD24, which has been implicated in progression of various cancers. Indeed, CD24 was expressed in most GBM cases and the inactivation of CD24 in GBM cells suppressed cellular invasiveness, as was the case for IGFBP-2. Forced overexpression of CD24 led to increased invasiveness of both IGFBP-2-inactivated GBM cell lines and also A172, a human GBM cell line with low endogenous CD24. Further supporting the inter-relationship between IGFBP-2 and CD24, knockdown of IGFBP-2 suppressed the CD24 promoter activity. Moreover, both CD24 promoter activity and in vitro invasiveness were restored in knockdown cells by transfection with an IGFBP-2 expression plasmid. These results indicate that CD24 is modulated by IGFBP-2 and contributes to IGFBP-2-enhanced invasiveness of GBM cells.
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Hepatocyte growth factor activator inhibitor type 1 regulates epithelial to mesenchymal transition through membrane-bound serine proteinases. 査読あり 国際誌
Haixia Cheng, Tsuyoshi Fukushima, Nobuyasu Takahashi, Hiroyuki Tanaka and Hiroaki Kataoka
Cancer Research 69 ( 5 ) 1828 - 1835 2009年3月
記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌）
Hepatocyte growth factor activator inhibitor-1 (HAI-1), encoded by the serine protease inhibitor Kunitz type 1 (SPINT1) gene, is a membrane-associated proteinase inhibitor that potently inhibits a variety of serine proteinases, including those that are membrane bound. Although HAI-1/SPINT1 is widely expressed by epithelial cells and cancer cells, its functional role is still unclear, particularly in cancer. Here, we show that stable knockdown of HAI-1/SPINT1 in the human pancreatic cancer cell line SUIT-2 induces an elongated spindle-like morphology associated with accelerated invasion, thereby mimicking an epithelial to mesenchymal transition (EMT). We found that HAI-1/SPINT1 knockdown significantly reduced the expression of E-cadherin and was accompanied by up-regulation of Smad-interacting protein 1 (SIP1), an E-cadherin transcriptional repressor. In addition, matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) was up-regulated. Similar results were obtained in the HLC-1 lung carcinoma cell line. Moreover, a metastatic variant of SUIT-2 (S2-CP8) that showed loss of E-cadherin expression also showed a significantly reduced level of HAI-1/SPINT1. Engineered overexpression of HAI-1/SPINT1 in S2-CP8 resulted in reversion of E-cadherin expression and SIP1 down-regulation, which accompanied reestablishment of epithelial morphology in culture. The EMT caused by HAI-1/SPINT1 knockdown seemed to be mediated, at least partly, by membrane-bound serine proteinases, matriptase/ST14 and TMPRSS4, as knockdown of matriptase/ST14 or TMPRSS4 in HAI-1/SPINT1 knockdown SUIT-2 cells and HLC-1 cells resulted in reversion of SIP1 and/or MMP-9 expression levels. We suggest that interactions between HAI-1/SPINT1 and membrane-bound serine proteinases contribute to transcriptional and functional changes involved in EMT in certain carcinoma cells.
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Antitumor effect of dehydroxymethylepoxyquinomicin, a small molecule inhibitor of nuclear factor-κB, on glioblastoma. 査読あり 国際誌
Fukushima T, Kawaguchi M, Yorita K, Tanaka H, Takeshima H, Umezawa K, Kataoka H
Neuro-oncology 14 ( 1 ) 19 - 28 2012年1月
記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌）
Glioblastoma is the most malignant type of brain tumor. Despite recent advances in therapeutic modalities, the prognosis of glioblastoma remains very poor. Recent studies have indicated that RelA/nuclear factor (NF)-κB is consistently activated in human glioblastoma. In this study, we searched for a new treatment modality for glioblastoma, by examining the effects of dehydroxymethylepoxyquinomicin (DHMEQ), a unique small molecule inhibitor of NF-κB. Addition of DHMEQ to cultured human glioblastoma cells inhibited the nuclear translocation of RelA. It also reduced the growth rate of human glioblastoma cells significantly in 6 cell lines and modestly in 3 among 10 cell lines examined. Then, we performed further analyses using 3 sensitive cell lines (U87, U251, and YKG-1). The growth retardation was accompanied by G2/M arrest in vitro. Increased apoptosis was observed in U87 and YKG-1, but not U251 cells after DHMEQ treatment. Then, we tested the efficacy of DHMEQ in chemoprevention through the use of a nude mouse model. Subcutaneous tumors formed by U87 or U251 cells were reduced by ∼40% in size by intraperitoneal administration of DHMEQ started immediately after implantation of the cells. DHMEQ treatment achieved statistically significant improvements in survival curves of mice intracranially implanted with U87 or U251 cells. Histological analysis revealed increased areas of necrosis, increased numbers of collapsed microvessels, decreased nuclear immunoreactivity of RelA, and decreased immunoreactivity of urokinase-type plasminogen activator in the DHMEQ-treated U87 tumor tissues. These results suggest that the targeting of NF-κB by DHMEQ may serve as a promising treatment modality in glioblastoma.
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Hepatocyte growth factor activator inhibitor type 1 suppresses metastatic pulmonary colonization of pancreatic carcinoma cells. 査読あり 国際誌
Fukushima T, Kawaguchi M, Yamasaki M, Tanaka H, Yorita K, Kataoka H.
Cancer Science 102 ( 2 ) 407 - 413 2011年2月
記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌）
Hepatocyte growth factor activator inhibitor type 1 (HAI-1) is a transmembrane protease inhibitor that regulates the activities of membrane-bound and extracellular serine proteases. HAI-1 has two Kunitz-type inhibitor domains with the N-terminal Kunitz domain (KD1) responsible for inhibiting known target proteases. Previously, we reported that knockdown of HAI-1 in the human pancreatic carcinoma cell line SUIT-2 resulted in epithelial to mesenchymal transition. To evaluate the role of HAI-1 in metastasis, we examined the metastatic capability of SUIT-2 cells that did or did not stably express HAI-1 short-hairpin RNA in an experimental pulmonary metastasis assay using nude mice. The extent of pulmonary metastasis was verified by histological examination and direct measurement of human cytokeratin 19 mRNA levels. One week after injecting SUIT-2 cells into mouse tail veins, apparent metastatic colonization was observed in 36% (4/11) of mice injected with HAI-1-knockdown SUIT-2, whereas none (0/11) of the control mice were positive for metastasis. After 2 weeks the metastasis positive ratios were 80% (4/5) and 40% (2/5), and after 4 weeks the ratios were 82% (9/11) and 45% (5/11) for HAI-1-knockdown and control SUIT-2 cells, respectively. Thus, loss of HAI-1 promoted pulmonary metastasis. Co-injection of recombinant KD1 abolished metastasis produced by HAI-1-knockdown SUIT-2 cells after 1 week. Moreover, recombinant KD1 restored E-cadherin levels in HAI-1 knockdown SUIT-2 cells and reduced their invasiveness in vitro. These data indicate that HAI-1 regulates pulmonary metastasis of SUIT-2, and KD1 may have therapeutic application for inhibiting metastatic cancer cell spreading.
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Kawaguchi M., Kataoka H., Kiwaki T., Weiting L., Nagata S., Kitamura K., Fukushima T.
FEBS Open Bio 13 ( 4 ) 713 - 723 2023年4月
担当区分：責任著者 記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：FEBS Open Bio
Adrenomedullin (AM) is a peptide with pleiotropic physiological functions that attenuates intestinal mucosal inflammation. However, the mechanism underpinning mucosal protection by AM is not fully understood, and its effect on intestinal epithelial cells remains unclear. Here, we investigated the effects of AM on junctional molecules in primary-cultured murine intestinal epithelial cells and discovered that AM upregulates claudin-4 expression. In a mouse model of dextran sulfate sodium-induced colitis, AM administration also enhanced claudin-4 expression and accelerated mucosal regeneration. Furthermore, AM reversed TNFα-mediated downregulation of claudin-4 and loss of cell–cell adhesion of the HCT116 human intestinal epithelial cell line in vitro. These results indicate that AM may enhance intestinal epithelial integrity by upregulating claudin-4 expression.
書籍等出版物 【 表示 ／ 非表示 】
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Tsuyoshi Fukushima（ 担当： 共編者(共編著者) , 範囲: Chapter 5; Alkylatýng Agents and Treatment of Gliomas (pp. 145-171) ）
Nova Science Publishers, Inc. 2013年7月
記述言語：英語 著書種別：学術書
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Tsuyoshi Fukushima and Hiroaki Kataoka（ 担当： 共編者(共編著者) , 範囲: Chapter 19: Insulin-Like Growth Factor Binding Protein-2: A Possible Regulator of Invasive Growth in Glioblastoma. (pp.395-410)）
InTech 2011年9月
記述言語：英語 著書種別：学術書
MISC 【 表示 ／ 非表示 】
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Hepatocyte growth factor activator; a proteinase linking tissue injury with repair 査読あり
Tsuyoshi Fukushima, Shuichiro Uchiyama, Hiroyuki Tanaka, Hiroaki Kataoka
International Journal of Molecular Sciences 19 ( 11 ) 3435 - 3435 2018年11月
記述言語：英語 掲載種別：記事・総説・解説・論説等（学術雑誌） 出版者・発行元：Molecular Diversity Preservation International, Multidisciplinary Digital Publishing Institute
Hepatocyte growth factor (HGF) promotes pleiotropic signaling through its specific receptor tyrosine kinase, MET. As such, it has important roles in the regeneration of injured tissues. Since HGF is produced mainly by mesenchymal cells and MET is expressed in most epithelial, endothelial and somatic stem cells, HGF functions as a typical paracrine growth factor. HGF is secreted as an inactive precursor (proHGF) and requires proteolytic activation to initiate HGF-induced MET signaling. HGF activator (HGFAC) is a serum activator of proHGF and produces robust HGF activities in injured tissues. HGFAC is a coagulation factor XII-like serine endopeptidase that circulates in the plasma as a zymogen (proHGFAC). Thrombin, kallikrein-related peptidase (KLK)-4 or KLK-5 efficiently activates proHGFAC. The activated HGFAC cleaves proHGF at Arg494-Val495, resulting in the formation of the active disulfide-linked heterodimer HGF. Macrophage stimulating protein, a ligand of RON, is also activated by HGFAC in vivo. Although HGFAC functions primarily at the site of damaged tissue, a recent report has suggested that activated HGFAC relays a signal to stem cells in non-injured tissues via proHGF activation in the stem cell niche. This review focuses on current knowledge regarding HGFAC-mediated proHGF activation and its roles in tissue regeneration and repair.
DOI： 10.3390/ijms19113435
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Alkylating agents and treatment of gliomas 査読あり
Fukushima T.
Alkylating Agents as Environmental Carcinogen and Chemotherapy Agents 145 - 170 2013年1月
記述言語：英語 掲載種別：記事・総説・解説・論説等（商業誌、新聞、ウェブメディア） 出版者・発行元：Nova Science Pub Inc
Nitrosoureas have been commonly used for the treatment of malignant gliomas since the 1970s. However, the prognosis of patients with malignant gliomas remains extremely poor despite the fact that multidisciplinary approaches involving surgery, chemotherapy, and radiotherapy have been used for several decades. Recently, the novel alkylating agent temozolomide (TMZ) was shown to improve the survival of patients with malignant gliomas (including glioblastomas) in many clinical studies and has become one of the standard modalities for treatment of newly diagnosed and recurrent malignant gliomas. Temozolomide is a prodrug that can be orally administered and is hydrolytically processed in the blood to yield the methyldiazonium cation, which has DNA methylating activity. Patients can receive ambulatory treatment with TMZ because of its oral administration route and minimal side effects. The expression level of the DNA repair enzyme O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) is the most important factor for a favorable outcome in patients treated with TMZ as well as those treated with nitrosoureas, and the epigenetic silencing of MGMT is the strongest predictive marker. The treatment course for patients with tumors lacking MGMT promoter methylation is unknown, and recurrence is unavoidable even in patients with TMZ-sensitive glioblastoma. While TMZ has provided a significant survival benefit, innovative modalities that can be combined with TMZ and radiotherapy are still required. In this chapter, we review the history and chemistry of alkylating agents for the treatment of malignant gliomas. In particular, we focus on TMZ and its effects on tumor cells. Furthermore, chemoresistance to TMZ and current chemotherapies used for the treatment of malignant gliomas are discussed.
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Anti-Glioma Therapy with Temozolomide and Status of the DNA-Repair Gene MGMT 査読あり
Fukushima T, Takeshima H, Kataoka H.
Anticancer Research 29 ( 11 ) 4845 - 4854 2009年11月
記述言語：英語 掲載種別：記事・総説・解説・論説等（学術雑誌） 出版者・発行元：Athens, Greece : Hellenic Anticancer Institute
The prognosis of patients with glioblastoma is extremely poor despite multimodal treatments including surgery, chemotherapy and radiotherapy. Recently, the alkylating agent, temozolomide (TMZ) has been shown to improve survival in patients with malignant gliomas, including those with glioblastoma in some clinical studies, and has become one of the standard modalities for treatment of newly diagnosed and recurrent malignant gliomas. The epigenetic silencing of the DNA repair enzyme O(6)-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT) is the strongest predictive marker for favorable outcome in patients treated with TMZ. However, it remains to be determined how patients with tumors lacking MGMT promoter methylation should be treated. Moreover, even patients with TMZ-sensitive glioblastoma cannot avoid eventual recurrence. In this article, we review the mechanism of the effect of TMZ on tumor cells and resistance to TMZ, and provide an overview of the current management and trials for patients with glioblastoma.
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Roles of insulin-like growth factor binding protein-2 (IGFBP-2) in glioblastoma. 査読あり
Tsuyoshi Fukushima, Hiroaki Kataoka
Anticancer Research 27 ( 6A ) 3685 - 3692 2007年11月
記述言語：英語 掲載種別：記事・総説・解説・論説等（学術雑誌） 出版者・発行元：J.G. Delinassios, Anticancer Research
Insulin-like growth factor binding protein-2 (IGFBP-2) is reported to be a modulator of the action of insulin-like growth factors (IGFs), whereas IGF-independent effects of IGFBP-2 on cellular proliferation, apoptosis, and mobility have been revealed not only during the embryonic state but also in the pathological state of cancer. As well as other types of carcinomas, overexpression of IGFBP-2 has been reported in glioblastoma multiforme (GBM), the most malignant brain tumor characterized by rapid growth, extensive invasiveness, and angiogenesis. However, it remains unclear how IGFBP-2 is involved in the malignant features of GBM. This review outlines the IGF-dependent and -independent functions of IGFBP-2 and focuses on the roles of IGFBP-2 in the progression of GBM.
講演・口頭発表等 【 表示 ／ 非表示 】
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全身転移をきたした脳腫瘍の一剖検例
福島 剛、齋藤 清貴、堀之内 翔一、 川口 真紀子、木脇 拓道
第112回 日本病理学会総会 (Web) 2023年4月13日 日本病理学会総会
開催年月日： 2023年4月13日 - 2023年4月15日
記述言語：英語 会議種別：ポスター発表
開催地：Web
膠芽腫の頭蓋外転移は極めて稀である。また、脳転移における原発不明癌は脳腫瘍全体の 1 ％未満であり、脳原発の小細胞癌に至っては、確定診断の基準すら明確ではない。今回、我々は、膠芽腫と小細胞癌の鑑別に苦慮した脳腫瘍症例を経験し、病理解剖所見を得たので報告する。症例は喫煙歴がある65歳男性。物忘れで発症し、死亡約 3ヶ月前に頭部 MRI にて 6 x 5 cm の右側頭葉腫瘍を認められた。PET-CT による全身検索では全身骨髄に FDG 異常集積が認められたが、脳以外の原発巣を疑う所見はなかった。開頭腫瘍摘出術が行われ、術中迅速診断では小細胞癌の転移が否定できない所見であったが、術後の免疫染色結果と臨床情報を総合して膠芽腫と診断された。術後の腹部 CT で肝臓の多発腫瘤、大動脈周囲リンパ節腫大を指摘された。術前から認められた汎血球減少が改善せず、徐々に全身状態が悪化し、永眠された。病理解剖にて、脳腫瘍の残存（再増大）、肺、肝多発腫瘍、腹部大動脈周囲・右頚部リンパ節転移が認められた。肺、肝臓の腫瘍は原発巣を疑う所見ではなかった。腫瘍組織の遺伝子発現プロファイル、全エキソームを含めて由来を解析し、病態を臨床病理学的に検討した。
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全身転移をきたした脳腫瘍の一剖検例；病理組織学的に困難であった小細胞癌と膠芽腫の鑑別は、分子遺伝学的にも困難であった
福島 剛、齋藤 清貴、堀之内 翔一、川口 真紀子、木脇拓道、片岡 寛章
第40回日本ヒト細胞学会学術集会 2022年10月23日
開催年月日： 2022年10月22日 - 2022年10月23日
記述言語：日本語 会議種別：口頭発表（一般）
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Mechanism of chemoresistance to temozolomide besides MGMT status in glioblastoma cells
Tsuyoshi Fukushima, Makiko Kawaguchi, Takumi Kiwaki, and Hiroaki Kataoka
第81回日本癌学会学術総会 (横浜市) 2022年10月30日 日本癌学会
開催年月日： 2022年9月29日 - 2022年10月1日
記述言語：英語 会議種別：ポスター発表
開催地：横浜市 国名：日本国
Standard therapy of glioblastoma (GBM) has been surgery followed by radiotherapy with chemotherapy using temozolomide (TMZ). The effect of TMZ depends on methylation status of MGMT gene. Even in MGMT-methylated cases, GBMs eventually acquire TMZ resistance. In this study, we analyzed MGMT status and TMZ sensitivity in GBM cell lines, U251, YKG-1, A172, T98G, KS-1, U87, YH13, U373, and NYGM. Among these cell lines, YKG-1, T98G, and YH13 showed MGMT expression and were resistant to TMZ. Knockdown of MGMT using siRNA sensitized YKG-1 and YH13 to TMZ, on the other hand, the knockdown influenced no significant effect on T98G. Next, we generated TMZ-resistant cell lines by cultivation with low-dose TMZ using U251, A172, and U87. We compared profiles between T98G and other cell lines and between sensitive and resistant cell lines using PCR arrays to identify candidate essential genes for TMZ resistance. One of those is TOP2A, encoding a type II topoisomerase. Knockdown of both MGMT and TOP2A resulted in induced apoptosis by TMZ in T98G. In addition to epigenetic silencing of MGMT, other mechanisms may be implicated in chemoresistance in GBM patients.
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全身転移と骨髄癌腫症を伴った脳腫瘍の一剖検
福島剛、齋藤 清貴、堀之内 翔一、川口 真紀子、片岡寛章
第31回 日本がん転移学会学術集会 (横浜市) 2022年7月8日 日本がん転移学会
開催年月日： 2022年7月7日 - 2022年7月8日
記述言語：日本語 会議種別：口頭発表（一般）
開催地：横浜市
膠芽腫は転移こそまれであるが、強い浸潤能を有し、生命予後の極めて悪い脳腫瘍である。浸潤能の分子機序の解明と新たな治療標的の発見が待たれる難治性癌と言える。近年、miRNA を初めとする小分子 RNA による遺伝子発現制御機序やそのマーカーとしての有用性が注目されているが、いくつかの長鎖非コード RNA (lncRNA) についても癌の悪性形質との関わりが報告されている。Metastasis associated lung adenocarcinoma transcript-1 (MALAT1；別名 NEAT2) は 7 kb に及ぶ lncRNA であり、肺腺癌を初めとする腫瘍において、転移への関与が報告されてきている。今回我々は、膠芽腫組織、細胞、不死化アストロサイトにおける種々の lncRNA の発現を解析し、膠芽腫組織、細胞において、アストロサイトよりかなり高いレベルで MALAT1 が発現していることを確認した。高発現が認められた数種の膠芽腫細胞の MALAT1 発現抑制を試みたところ、siRNA 導入では充分な効果が得られなかったのに対して、antisense locked nucleic acid (asLNA) を用いて充分な抑制が得られた。MALAT1 発現抑制によって膠芽腫細胞の増殖と浸潤が抑制され、膠芽腫の悪性形質への MALAT1 の関与と MALAT1 asLNA の治療薬としての可能性が示唆された。
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AT/RT 6例の臨床病理学的検討
福島剛、松元文孝、田村充、佐藤勇一郎、山下真治、横上聖貴、竹島秀雄
第40回日本脳腫瘍病理学会 2022年5月28日
開催年月日： 2022年5月27日 - 2022年5月28日
記述言語：日本語 会議種別：口頭発表（一般）
受賞 【 表示 ／ 非表示 】
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第31回日本ヒト細胞学会学術集会ポスター発表賞
2013年8月 日本ヒト細胞学会
福島剛
受賞区分：国内学会・会議・シンポジウム等の賞 受賞国：日本国
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日本がん転移学会研究奨励賞
2012年7月 日本がん転移学会
福島剛
受賞区分：国内学会・会議・シンポジウム等の賞 受賞国：日本国
科研費（文科省・学振・厚労省）獲得実績 【 表示 ／ 非表示 】
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膠芽腫の悪性形質に対する多面的アプローチ
2017年04月
科学研究費補助金 基盤研究(C)
担当区分：研究代表者
膠芽腫（Glioblastoma）は、極めて予後不良の悪性脳腫瘍であり、治療標的に関わるブレークスルーが最も待望されている難治性がんの一つである。本研究は膠芽腫の悪性形質を左右する新たな機能遺伝子を探索し、新規治療標的を見出すことを目的とする。既存の知見にとらわれない新たな発見を得るため、網羅的解析と機能解析の両面からアプローチする。
さらに、これまで我々が膠芽腫以外のがんにおいて解析してきた、プロテアーゼ活性調節による細胞周囲微小環境制御に関する知見が膠芽腫にも当てはまるのか、新たな治療への糸口を探索する。
悪性形質制御因子の候補遺伝子について、培養細胞における遺伝子抑制・改変・強制発現を主たる方法として、遺伝子発現プロファイル、エクソソーム、lncRNA、glioma stem cell 分画が如何に変化するかに着目し、膠芽腫の増殖、浸潤の機序を解明する。また、膠芽腫、星状膠細胞での HGF/MET シグナルの活性化状態を確認し、そこへの HAI-2の関与を解析する。膠芽腫で機能している膜型プロテアーゼがあれば、その関与を合わせて解析する。神経組織特異的HAI-2 欠失マウスを作成し、HGF/MET シグナルの状態を調べるとともに、膠芽腫悪性形質への影響を解析する。 -
膠芽腫の悪性形質の鍵となる遺伝子の探索
2012年04月 - 2015年03月
科学研究費補助金 基盤研究(C)
担当区分：研究代表者
本研究は、膠芽腫での高発現が報告されているが、その意義や機能が未だよくわかっていない遺伝子を解析し、その下流または上流のシグナル伝達に関わる新規機能遺伝子を探索して、膠芽腫の新規治療標的を見出そうとするものである。これまでの研究成果をもとに、本研究は膠芽腫におけるIGFBP-2 と CD24 の役割および、悪性形質を制御する作用機序を解明し、そこに関わるシグナル伝達分子が治療標的になりうるかを検討する。同時に、IGFBP-2 と CD24 を足がかりにしてcDNA マイクロアレイを用いた網羅的解析を行い、IGFBP-2、CD24 の上流、下流で膠芽腫の悪性形質に関わっている新たな機能分子を探索する。
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膠芽腫の新規治療標的探索
2010年04月 - 2012年03月
科学研究費補助金 若手研究(B)
担当区分：研究代表者
膠芽腫（Glioblastoma）は、極めて予後不良の悪性脳腫瘍であり、最もブレークスルーが待望されている難治性癌の一つである。本研究は膠芽腫の悪性形質を左右する新たな機能遺伝子およびシグナル伝達を探索し、新規治療標的を見出すことを目的とする。既存の知見にとらわれない新たな発見を得るため、網羅的解析と機能解析の両面からアプローチする。申請者がこれまでの研究で明らかしてきた IGFBP-2 と CD24 の膠芽腫の悪性形質への関与の知見をもとに、IGFBP-2 および CD24 が膠芽腫の悪性形質を制御している機序を解析するとともに、さらに、未だ同定されていない新規機能遺伝子を探索し、新たな治療標的を見出すことが本研究の目的である。
Reverse genetics 的アプローチとして、安定的ノックダウンの系を用いて、IGFBP-2 と CD24 が膠芽腫の浸潤性増殖を促進する機序と、そこに関与する因子を解析し、悪性形質に関与していて治療標的となりうる候補遺伝子を絞り込んでいく。Forward genetics 的アプローチとして、IGFBP-2 を制御している未知の遺伝子を網羅的に探索するために、IGFBP-2 のプロモーターとランダムアンチセンスライブラリーを用いた expression cloning 法を試みる。この方法によって、既知のシグナル伝達からは予想出来ない新たな機能遺伝子が渉猟されることが期待される。IGFBP-2 を制御して膠芽腫の悪性形質を左右している遺伝子を数個絞り込んで、それらの遺伝子の発現と悪性形質の関係を解析するまでを本研究期間中の目標としたい。 -
膠芽腫の悪性形質を制御する新規機能遺伝子の探索
2008年04月 - 2010年03月
科学研究費補助金 若手研究(B)
担当区分：研究代表者
本研究は、膠芽腫での高発現が報告されているが、その意義や機能が未だよくわかっていない遺伝子を解析し、その下流または上流のシグナル伝達に関わる新規機能遺伝子を探索して、膠芽腫の新規治療標的を見出すことを目的とする。
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膠芽腫の浸潤性増殖における新規機能遺伝子の探索
2007年10月 - 2008年03月
科学研究費補助金 若手研究(スタートアップ)
担当区分：研究代表者
著明な浸潤性増殖と血管新生を特徴とする悪性脳腫瘍である膠芽腫について、新規機能遺伝子を同定することを目的とする。これまで解析してきたIGFBP-2 と CD24 が膠芽腫の浸潤性増殖を促進する機序と、そこに関与する因子を解析し、膠芽腫の悪性形質を制御するための分子標的を探索したい。また、IGFBP-2 および CD24 の発現が薬剤耐性や放射線治療耐性へ関与する可能性を検討し、現在用いられている治療の補助療法の標的となり得ないか検討する。さらに、cDNA マイクロアレイによって渉猟されたIGFBP-2と連動して変動する CD24 以外の遺伝子について、ノックダウンを行って同様に解析し、悪性形質に関与し、治療標的となりうる候補遺伝子を絞り込んでいく。
その他競争的資金獲得実績 【 表示 ／ 非表示 】
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脳腫瘍の発生・増殖・浸潤に関する分子病理学的解析
2021年10月 - 2022年03月
宮崎大学医学部附属病院 2021年度臨床研究支援経費
資金種別：競争的資金
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脳腫瘍の発生・増殖・浸潤に関する分子病理学的解析
2019年08月 - 2020年03月
宮崎大学医学部附属病院 2019年度臨床研究支援経費
資金種別：競争的資金
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脳腫瘍の浸潤・増殖を制御する分子機構の解析
2016年09月 - 2017年03月
宮崎大学 平成28年度臨床研究支援経費
担当区分：研究代表者 資金種別：競争的資金
脳腫瘍、その中でも特に極めて生命予後の悪い膠芽腫の浸潤、増殖、血管新生を制御している因子、シグナル伝達を初めとする分子機構を解析し、新規治療標的となりうる新たな機能分子を見出すことを目的とする。
脳腫瘍は罹患率3%と報告され、他臓器に比して絶対数の多い疾患ではないが、罹患すると生活の質に多大な影響を及ぼし、しかも5年生存率30％と予後の悪い疾患である。特に、グリオーマで最も頻度の高い膠芽腫は、集学的治療を行っても5年生存率9.8％、生存期間中央値14.6ヶ月と、極めて予後不良で、新たな治療標的の発見が切望されている疾患と言える。膠芽腫は強い浸潤性、増殖能、血管新生能を有しており、これらの悪性形質が生命予後を決定していると考えられている。
膠芽腫を含むグリオーマを主として、脳腫瘍手術症例において、摘出された腫瘍組織の余剰検体を用いて、すでに脳腫瘍の性質や予後に影響すると考えられている既知の因子と脳腫瘍の性質や予後に影響することが疑われる新規因子候補、それぞれの解析およびその比較を行う。具体的には以下の研究を行なう。(1)腫瘍組織から蛋白質およびRNA, DNAを抽出する。蛋白質およびRNA についてはimmunoblot法、RT-PCR 法、real-time RT-PCR法によって、対象因子の発現を解析する。DNA については主としてエピジェネティックな変化について解析するが、蛋白質、RNA発現の状態によっては、体細胞レベルのみの遺伝子配列を解析する。(2)腫瘍組織の組織標本を作成し、免疫組織化学的に対象因子の蛋白質の発現と局在を解析する。(3) 腫瘍細胞を分離し初代培養を行ない、可能であれば樹立細胞株を得る。これらの細胞を用いて、抗癌剤感受性の解析、シグナル伝達に関する解析を行う。 -
脳腫瘍の浸潤・増殖を制御する分子機構の解析
2014年09月 - 2016年03月
宮崎大学 平成26年度臨床研究支援経費
担当区分：研究代表者 資金種別：競争的資金
脳腫瘍、その中でも特に極めて生命予後の悪い膠芽腫の浸潤、増殖、血管新生を制御している因子、シグナル伝達を初めとする分子機構を解析し、新規治療標的となりうる新たな機能分子を見出すことを目的とする。
脳腫瘍は罹患率3%と報告され、他臓器に比して絶対数の多い疾患ではないが、罹患すると生活の質に多大な影響を及ぼし、しかも5年生存率30％と予後の悪い疾患である。特に、グリオーマで最も頻度の高い膠芽腫は、集学的治療を行っても5年生存率9.8％、生存期間中央値14.6ヶ月と、極めて予後不良で、新たな治療標的の発見が切望されている疾患と言える。膠芽腫は強い浸潤性、増殖能、血管新生能を有しており、これらの悪性形質が生命予後を決定していると考えられている。
膠芽腫を含むグリオーマを主として、脳腫瘍手術症例において、摘出された腫瘍組織の余剰検体を用いて、すでに脳腫瘍の性質や予後に影響すると考えられている既知の因子と脳腫瘍の性質や予後に影響することが疑われる新規因子候補、それぞれの解析およびその比較を行う。具体的には以下の研究を行なう。(1)腫瘍組織から蛋白質およびRNA, DNAを抽出する。蛋白質およびRNA についてはimmunoblot法、RT-PCR 法、real-time RT-PCR法によって、対象因子の発現を解析する。DNA については主としてエピジェネティックな変化について解析するが、蛋白質、RNA発現の状態によっては、体細胞レベルのみの遺伝子配列を解析する。(2)腫瘍組織の組織標本を作成し、免疫組織化学的に対象因子の蛋白質の発現と局在を解析する。(3) 腫瘍細胞を分離し初代培養を行ない、可能であれば樹立細胞株を得る。これらの細胞を用いて、抗癌剤感受性の解析、シグナル伝達に関する解析を行う。 -
膵臓癌における新規機能遺伝子の探索
2007年04月 - 2008年03月
宮崎大学 平成19年度戦略重点経費
担当区分：研究代表者 資金種別：競争的資金
細胞株およびアンチセンスレトロウイルスライブラリーを用いた forward genetics 法によって膵臓癌の浸潤、転移に寄与する新規機能遺伝子を探索する。