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医学部 医学科 機能制御学講座統合生理学分野 |
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論文 【 表示 ／ 非表示 】
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Wakazono Y., Midorikawa R., Takamiya K.
Neuroscience Research 198 21 - 29 2024年1月
記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：Neuroscience Research
In the present study, we attempted to temporally and quantitatively analyze the functional contributions of Ca2+-permeable (CP) α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptors (AMPARs) during long-term potentiation (LTP) expression using electrophysiological and pharmacological approaches. In hippocampal CA1 neurons, using 1-naphthyl acetyl spermine (NASPM), a CP-AMPAR antagonist, we began by demonstrating that NASPM-sensitive components, probably including the GluA1 homomer, functionally contributed to about 15% of AMPAR-mediated EPSC amplitude in basal conditions. Then, when NASPM was treated at different time points (3–30 min) after LTP induction, it was found that LTP was almost completely impaired at 3 or 10 min but maintained at 20 or 30 min, although its potentiation was reduced. Further temporal and quantitative analysis revealed that the functional expression of CP-AMPARs began increasing approximately 20 min after LTP induction and reached more than twice the basal level at 30 min. These results suggest that CP-AMPARs in the first 3–10 min of LTP might play an important role in LTP maintenance. Moreover, their decay time was also significantly increased at 30 min, suggesting that CP-AMPARs changed not only quantitatively in LTP but also qualitatively.
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Disordered testosterone transport in mice lacking the ganglioside GM2/GD2 synthase gene 査読あり
Furukawa K., Takamiya K., Ohmi Y., Bhuiyan R.H., Tajima O., Furukawa K.
FEBS Open Bio 13 ( 9 ) 1615 - 1624 2023年9月
記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：FEBS Open Bio
Genetic disruption of glycosyltransferases has provided clear information on the roles of their reaction products in the body. Our group has studied the function of glycosphingolipids by genetic engineering of glycosyltransferases in cell culture and in mice, which has demonstrated both expected and unexpected results. Among these findings, aspermatogenesis in ganglioside GM2/GD2 synthase knockout mice was one of the most surprising and intriguing results. There were no sperms in testis, and multinuclear giant cells were detected instead of spermatids. Although serum levels of testosterone in the male mice were extremely low, testosterone accumulated in the interstitial tissues, including Leydig cells, and seemed not to be transferred into the seminiferous tubules or vascular cavity from Leydig cells. This was considered to be the cause of aspermatogenesis and low serum levels of testosterone. Patients with a mutant GM2/GD2 synthase gene (SPG26) showed similar clinical signs, not only in terms of the neurological aspects, but also in the male reproductive system. The mechanisms for testosterone transport by gangliosides are discussed here based on our own results and reports from other laboratories.
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Sulistomo HW, Nemoto T, Kage Y, Fujii H, Uchida T, Takamiya K, Sumimoto H, Kataoka H, Bito H, Takeya R
Cerebral cortex (New York, N.Y. : 1991) 31 ( 4 ) 2205 - 2219 2021年3月
記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：Cerebral Cortex
Changes in the shape and size of the dendritic spines are critical for synaptic transmission. These morphological changes depend on dynamic assembly of the actin cytoskeleton and occur differently in various types of neurons. However, how the actin dynamics are regulated in a neuronal cell type-specific manner remains largely unknown. We show that Fhod3, a member of the formin family proteins that mediate F-actin assembly, controls the dendritic spine morphogenesis of specific subpopulations of cerebrocortical pyramidal neurons. Fhod3 is expressed specifically in excitatory pyramidal neurons within layers II/III and V of restricted areas of the mouse cerebral cortex. Immunohistochemical and biochemical analyses revealed the accumulation of Fhod3 in postsynaptic spines. Although targeted deletion of Fhod3 in the brain did not lead to any defects in the gross or histological appearance of the brain, the dendritic spines in pyramidal neurons within presumptive Fhod3-positive areas were morphologically abnormal. In primary cultures prepared from the Fhod3-depleted cortex, defects in spine morphology were only detected in Fhod3 promoter-active cells, a small population of pyramidal neurons, and not in Fhod3 promoter-negative pyramidal neurons. Thus, Fhod3 plays a crucial role in dendritic spine morphogenesis only in a specific population of pyramidal neurons in a cell type-specific manner.
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Morise,J., Yamamoto, S., Midorikawa,R., Takamiya,K., Nonaka, M., Takematsu H., Oka, S.
International Molecular Science 21 ( 14 ) 1 - 11 2020年7月
記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：International Journal of Molecular Sciences
The AMPA-type glutamate receptor (AMPAR) is a homotetrameric or heterotetrameric ion channel composed of various combinations of four subunits (GluA1–4), and its abundance in the synapse determines the strength of synaptic activity. The formation of oligomers in the endoplasmatic reticulum (ER) is crucial for AMPAR subunits’ ER-exit and translocation to the cell membrane. Although N-glycosylation on different AMPAR subunits has been shown to regulate the ER-exit of hetero-oligomers, its role in the ER-exit of homo-oligomers remains unclear. In this study, we investigated the role of N-glycans at GluA1N63/N363 and GluA2N370 in ER-exit under the homo-oligomeric expression conditions, whose mutants are known to show low cell surface expressions. In contrast to the N-glycosylation site mutant GluA1N63Q, the cell surface expression levels of GluA1N363Q and GluA2N370Q increased in a time-dependent manner. Unlike wild-type (WT) GluA1, GluA2WT rescued surface GluA2N370Q expression. Additionally, the expression of GluA1N63Q reduced the cell surface expression level of GluA1WT. In conclusion, our findings suggest that these N-glycans have distinct roles in the ER-exit of GluA1 and GluA2 homo-oligomers; N-glycan at GluA1N63 is a prerequisite for GluA1 ER-exit, whereas N-glycans at GluA1N363 and GluA2N370 control the ER-exit rate.
DOI： 10.3390/ijms21145101
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Midorikawa R, Takakura D, Morise J, Wakazono Y, Kawasaki N, Oka S, Takamiya K
Journal of neurochemistry 153 ( 5 ) e14964 - 585 2020年1月
記述言語：日本語 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：Journal of Neurochemistry
In the mammalian nervous system, protein N-glycosylation plays an important role in neuronal physiology. In this study, we performed a comprehensive N-glycosylation analysis of mouse GluA1, one of the major subunits of α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate type glutamate receptor, which possesses six potential N-glycosylation sites in the N-terminal domain. By mass spectrometry-based analysis, we identified the N-glycoforms and semiquantitatively determined the site-specific N-glycosylation occupancy of GluA1. In addition, only the N401-glycosylation site demonstrated incomplete N-glycosylation occupancy. Therefore, we generated a peptide antibody that specifically detects the N401-glycan-free form to precisely quantify N401-glycosylation occupancy. Using this antibody, we clarified that N401 occupancy varies between cell types and increases in an age-dependent manner in mouse forebrains. To address the regulatory mechanism of N401-glycosylation, binding proteins of GluA1 around the N401 site were screened. HSP70 family proteins, including Bip, were identified as candidates. Bip has been known as a molecular chaperone that plays a key role in protein folding in the ER (endoplasmic reticulum). To examine the involvement of Bip in N401-glycosylation, the effect of Bip over-expression on N401 occupancy was evaluated in HEK293T cells, and the results demonstrated Bip increases the N401 glycan-free form by mediating selective prolongation of its protein half-life. Taken together, we propose that the N401-glycosite of GluA1 receives a unique control of modification, and we also propose a novel N-glycosylation occupancy regulatory mechanism by Bip that might be associated with α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate receptors function in the brain. (Figure presented.).
DOI： 10.1111/jnc.14964
MISC 【 表示 ／ 非表示 】
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高次脳神経機能の分子機構：記憶形成のメカニズムの最近の進歩
高宮考悟
宮崎県内科医会誌 81 3 - 7 2012年3月
記述言語：日本語 掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（全国大会，その他学術会議） 出版者・発行元：宮崎県内科医会
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学習・記憶におけるシナプス可塑性の分子機構
高宮考悟
生化学 83 ( 11 ) 1016 - 1026 2011年11月
記述言語：日本語 掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（全国大会，その他学術会議） 出版者・発行元：(社) 日本生化学会英文誌
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高次脳神経機能、特に学習・記憶におけるシナプス可塑性の分子機構
髙宮 考悟
宮崎県医師会医学会誌 34 ( 1 ) 1 - 10 2010年2月
記述言語：日本語 掲載種別：記事・総説・解説・論説等（学術雑誌） 出版者・発行元：宮崎県医師会
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Seol G., Ziburkus J., Huang S., Song L., Kim I., Takamiya K., Huganir R., Lee H., Kirkwood A.
Neuron 56 ( 4 ) 2007年11月
講演・口頭発表等 【 表示 ／ 非表示 】
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Arsenic and its metabolites affect synaptic plasticity mediated by AMPA type glutamate receptor trafficking in neurons
Yoshihiko Wakazono
第４０回日本神経科学大会
開催年月日： 2017年7月21日 - 2017年7月24日
記述言語：英語 会議種別：ポスター発表
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N-glycosylation sites are essential for proper tetramer formation and cell surface expression of AMPA-type glutamate receptor
Munal Babu Kandel
第４０回日本神経科学大会
開催年月日： 2017年7月20日 - 2017年7月23日
記述言語：英語 会議種別：ポスター発表
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N-glycosylation of AMPA receptor regulates its membrane distribution and channel property
Yoshihiko Wakazono
第９４回日本整理学会大会
開催年月日： 2017年3月31日
記述言語：英語 会議種別：ポスター発表
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A novel regulatory mechanism of synaptic plasticity mediated by AMPA-type glutamate receptor glycosylation
Kogo Takamiya
2016 International Symposium on Neurodegenerative Diseases & the 43rd Annual Conference of Japan Brain Scinces Society
開催年月日： 2016年11月10日 - 2016年11月12日
記述言語：英語 会議種別：口頭発表（一般）
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Two N-glycosylation sites regulate cell surface expression of AMPA-type glutamate receptor in neurons
Munal Babu Kandel
第６７回西日本整理学会
開催年月日： 2016年10月7日 - 2016年10月8日
記述言語：英語 会議種別：口頭発表（一般）
科研費（文科省・学振・厚労省）獲得実績 【 表示 ／ 非表示 】
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GRIA1遺伝子変異が関与する自閉スペクトラム症の病態解明
研究課題/領域番号：21K07757 2021年04月 - 2025年03月
独立行政法人日本学術振興会 科学研究費補助金 基盤研究(C)
内田 琢、
担当区分：研究分担者
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グルタミン酸受容体の糖鎖修飾による脳高次機能と精神疾患への関与
研究課題/領域番号：21K07483 2021年04月 - 2025年03月
独立行政法人日本学術振興会 科学研究費基金 基盤研究(C)
担当区分：研究代表者
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神経シナプス可塑性発現メカニズムの解明
研究課題/領域番号：17K08541 2017年04月 - 2020年03月
科学研究費補助金 基盤研究(C)
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AMPA型グルタミン酸受容体の糖鎖修飾による新たなシナプス可塑性の動作原理
研究課題/領域番号：16H01277 2016年04月 - 2018年03月
科学研究費補助金 新学術領域研究
担当区分：研究代表者
グルタミン酸は、中枢神経系において主な興奮性神経伝達物質であり、シナプス前部より放出される。その受容体であるシナプス後部におけるグルタミン酸受容体は、記憶などを含む多くの神経活動で重要な役割を果たしている。そのなかでもAMPA 型グルタミン酸受容体(AMPA-R)は、主たる興奮性神経伝達物質の受容体としてだけではなく、シナプス可塑性の発現においても中心的役割を果たしている。これまでにAMPA-Rと細胞内や膜上で結合する分子群が発見され、それらがシナプス可塑性の制御を行っていることが多数報告されてきた。しかしながらAMPA-R の細胞外からの制御機構に関しては未知の部分が多い。本研究では、このAMPA-R の細胞外の N 型糖鎖修飾に着目し、受容体タンパク質の糖鎖修飾による神経伝達とシナプス可塑性への制御機構を明らかとする。これまで、糖鎖修飾されないとGluA1 が脂質ラフトに局在し、脱感作現象が消失しチャンネル活性が大きく変化し、さらに同一神経細胞に脂質ラフト陽性のシナプスと陰性のシナプスが存在することがわかった。これらより“糖鎖修飾の有無によってAMPA-R の局在がコントロールされ、個々のシナプス強度が変化する”という新たなメカニズムでシナプス可塑性が制御されているのではないかという結果を得ている。従って本研究では、AMPA-Rの糖鎖修飾による新たなシナプス可塑性の動作
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高次脳神経機能におけるシナプス可塑性の神経細胞外微小環境による制御機構の解明
研究課題/領域番号：23110010 2011年07月 - 2016年03月
科学研究費補助金 新学術領域研究
担当区分：研究代表者
高次脳神経機能におけるシナプス可塑性の神経細胞外微小環境による制御機構の解明
寄附金・講座・研究部門 【 表示 ／ 非表示 】
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機能制御学講座統合生理学分野研究奨学金（公益財団法人水谷糖質科学振興財団）
寄附者名称：(公財)水谷糖質科学振興財団 2020年02月
その他研究活動 【 表示 ／ 非表示 】
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宮崎痛みを考える会
2016年02月
座長
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大学院講義
2011年12月
名古屋大学医学部 グローバルCOEプログラム
ニューロサイエンスコース（英語講義） -
大学院講義
2011年10月
産業医科大学大学院での講義
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大学院講義
2011年06月
島根大学大学院
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大学院講義
2011年01月
名古屋大学 グローバルCOE
大学院講義（英語）
研究・技術シーズ 【 表示 ／ 非表示 】
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記憶・学習の基礎となるシナプス可塑性の分子機構
発達障害における脳内メカニズム
神経再生による損傷脳の修復技術相談に応じられる関連分野：神経生化学、細胞生物学、分子生物学・初代神経細胞培養、電気生理学、マウスの行動解析・遺伝子改変マウスの作成、解析
脳・神経疾患の発症メカニズムメッセージ：神経関係の研究には、技術的に幅広い分野において協力できます。