川口 真紀子 (カワグチ マキコ)

KAWAGUCHI Makiko

写真a

所属

医学部 医学科 病理学講座腫瘍・再生病態学分野

職名

助教

外部リンク

学位 【 表示 / 非表示

  • 博士(医学) ( 2010年3月   宮崎大学 )

研究分野 【 表示 / 非表示

  • ライフサイエンス / 実験病理学

 

論文 【 表示 / 非表示

  • Protease-activated receptor-2 accelerates intestinal tumor formation through activation of nuclear factor-κB signaling and tumor angiogenesis in Apc<sup>Min/+</sup> mice 査読あり

    Kawaguchi M., Yamamoto K., Kataoka H., Izumi A., Yamashita F., Kiwaki T., Nishida T., Camerer E., Fukushima T.

    Cancer Science   111 ( 4 )   1193 - 1202   2020年4月

     詳細を見る

    担当区分:筆頭著者   記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Cancer Science  

    © 2020 The Authors. Cancer Science published by John Wiley & Sons Australia, Ltd on behalf of Japanese Cancer Association. Hepatocyte growth factor activator inhibitor-1 (HAI-1), encoded by the SPINT1 gene, is a membrane-bound protease inhibitor expressed on the surface of epithelial cells. Hepatocyte growth factor activator inhibitor-1 regulates type II transmembrane serine proteases that activate protease-activated receptor-2 (PAR-2). We previously reported that deletion of Spint1 in ApcMin/+ mice resulted in accelerated formation of intestinal tumors, possibly through enhanced nuclear factor-κB signaling. In this study, we examined the role of PAR-2 in accelerating tumor formation in the ApcMin/+ model in the presence or absence of Spint1. We observed that knockout of the F2rl1 gene, encoding PAR-2, not only eliminated the enhanced formation of intestinal tumors caused by Spint1 deletion, but also reduced tumor formation in the presence of Spint1. Exacerbation of anemia and weight loss associated with HAI-1 deficiency was also normalized by compound deficiency of PAR-2. Mechanistically, signaling triggered by deregulated protease activities increased nuclear translocation of RelA/p65, vascular endothelial growth factor expression, and vascular density in ApcMin/+-induced intestinal tumors. These results suggest that serine proteases promote intestinal carcinogenesis through activation of PAR-2, and that HAI-1 plays a critical tumor suppressor role as an inhibitor of matriptase, kallikreins, and other PAR-2 activating proteases.

    DOI: 10.1111/cas.14335

    Scopus

    PubMed

  • Hepatocyte growth factor activator inhibitor-2 stabilizes Epcam and maintains epithelial organization in the intestine 査読あり

    Kawaguchi M., Yamamoto K., Takeda N., Fukushima T., Yamashita F., Sato K., Kitamura K., Hippo Y., Janetka J., Kataoka H.

    Communications biology   2   11   2019年1月

     詳細を見る

    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/s42003-018-0255-8

    Scopus

    PubMed

  • Adrenomedullin alleviates mucosal injury in experimental colitis and increases claudin-4 expression in the colonic epithelium. 査読あり

    Kawaguchi M, Kataoka H, Kiwaki T, Weiting L, Nagata S, Kitamura K, Fukushima T

    FEBS open bio   13 ( 4 )   713 - 723   2023年4月

     詳細を見る

    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1002/2211-5463.13577

    PubMed

  • Blueberry Leaf Extract Prevents Lacrimal Hyposecretion in Sjögren's Syndrome-like Model of Non-obese Diabetic Mice. 査読あり

    Ogawa K, Urata K, Maeda S, Ohno Y, Satoh K, Yamada Y, Suzuki Y, Koga Y, Sugamoto K, Kawaguchi M, Kunitake H, Nishiyama K, Goto YO, Nakayama T, Yamasaki M

    In vivo (Athens, Greece)   37 ( 1 )   149 - 162   2023年1月

     詳細を見る

    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.21873/invivo.13064

    PubMed

  • Role of the polycystic kidney disease domain in matriptase chaperone activity and localization of hepatocyte growth factor activator inhibitor-1 査読あり

    Yamashita F., Kaieda T., Shimomura T., Kawaguchi M., Lin C.Y., Johnson M.D., Tanaka H., Kiwaki T., Fukushima T., Kataoka H.

    FEBS Journal   289 ( 12 )   3422 - 3439   2022年6月

     詳細を見る

    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:FEBS Journal  

    Hepatocyte growth factor activator inhibitor-1 (HAI-1, also known as SPINT1) is an inhibitor of matriptase, a type-2 transmembrane protease widely expressed in epithelial cells. HAI-1 also functions as a chaperone to maintain the processing and localization of matriptase required for epithelial integrity. However, mechanisms underpinning the chaperone function remain to be elucidated. Here, we show that the first Kunitz domain (KD1) and the adjacent polycystic kidney disease (PKD) domain-like internal domain of HAI-1 are essential for the chaperone function. In HEK293T cells, which do not express endogenous HAI-1 or matriptase, forced matriptase overexpression was unsuccessful unless sufficient HAI-1 was co-expressed. Among mutant HAI-1 constructs, HAI-1 with inactivation mutation in KD1 (HAI-1mKD1) or HAI-1 lacking the PKD domain (HAI-1dPKD) was unable to support matriptase expression, and neither mutant formed a complex with activated matriptase. Matriptase did not localize to the cell surface when co-expressed with HAI-1dPKD. Moreover, HAI-1dPKD accumulated in the cytoplasm of HEK293T and HaCaT cells rather than localizing to the cell surface, presumably due to misfolding as judged by altered antibody recognition. On the other hand, activationlocked and activity-incompetent matriptase were stable and readily overexpressed and localized to the cell surface without HAI-1. Therefore, the observed matriptase instability was caused by its own catalytic activity in the absence of inhibitory HAI-1. The matriptase chaperone function of HAI-1 is thus mediated primarily by the inhibition of undesired intracellular matriptase activity, and the PKD domain is essential for the proper folding and trafficking of inhibitory HAI-1 and its chaperone function.

    DOI: 10.1111/febs.16348

    Scopus

    PubMed

    researchmap

全件表示 >>

MISC 【 表示 / 非表示

  • Hepatocyte growth factor activator (HGFA): Pathophysiological functions in vivo

    Kataoka H., Kawaguchi M.

    FEBS Journal   277 ( 10 )   2230 - 2237   2010年5月

     詳細を見る

    記述言語:日本語   掲載種別:記事・総説・解説・論説等(大学・研究所紀要)   出版者・発行元:FEBS Journal  

    Hepatocyte growth factor activator (HGFA) is a serine protease initially identified as a potent activator of hepatocyte growth factor/scatter factor. Hepatocyte growth factor/scatter factor is known to be critically involved in tissue morphogenesis, regeneration, and tumor progression, via its receptor, MET. In vivo, HGFA also activates macrophage-stimulating protein, which has roles in macrophage recruitment and inflammatory processes, cellular survival and wound healing through its receptor, RON. Therefore, the pericellular activity of HGFA might be an important factor regulating the activities of these multifunctional cytokines in vivo. HGFA is secreted mainly by the liver, circulates in the plasma as a zymogen (pro-HGFA), and is activated in response to tissue injury, including tumor growth. In addition, local production of pro-HGFA by epithelial, stromal or tumor cells has been reported. Although the generation of HGFA-knockout mice revealed that the role played by HGFA in normal development and physiological settings can be compensated for by other protease systems, HGFA has important roles in regeneration and initial macrophage recruitment in injured tissue in vivo. Insufficient activity of HGFA results in impaired regeneration of severely damaged mucosal epithelium, and may contribute to the progression of fibrotic lung diseases. On the other hand, deregulated excess activity of HGFA may be involved in the progression of some types of cancer. © 2010 FEBS.

    DOI: 10.1111/j.1742-4658.2010.07640.x

    Scopus

    PubMed

  • Activation of MET receptor tyrosine kinase in ulcer surface epithelial cells undergoing restitution

    Nagai M., Takahashi N., Miyazawa K., Kawaguchi M., Chijiiwa K., Kataoka H.

    Pathology International   58 ( 7 )   462 - 464   2008年7月

     詳細を見る

    記述言語:日本語   掲載種別:記事・総説・解説・論説等(大学・研究所紀要)   出版者・発行元:Pathology International  

    DOI: 10.1111/j.1440-1827.2008.02255.x

    Scopus

    PubMed

講演・口頭発表等 【 表示 / 非表示

  • Loss of matriptase leads to colorectal carcinogenesis at an early stage

    Kawaguchi M, Kiwaki T, Yamashita F, Yamamoto K, Fukushima T, Kataoka H

    第80回日本癌学会学術総会  日本癌学会

     詳細を見る

    開催年月日: 2021年9月30日 - 2021年10月2日

    記述言語:日本語   会議種別:ポスター発表  

  • Matriptase欠損マウスは早期に浸潤性大腸癌を発生する

    川口 真紀子、Liang Weiting、山下 文希、木脇 拓道、福島 剛、片岡 寛章

    第26回 日本病態プロテアーゼ学会学術集会  日本病態プロテアーゼ学会

     詳細を見る

    開催年月日: 2021年8月27日

    記述言語:日本語   会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(公募)  

  • HAI-2 (SPINT2 ) はEpCAM/Claudin-7複合体を安定化し、腸上皮完全性を維持する

    川口真紀子、山本晃士、山下文希、福島剛、片岡寛章

    第109回 日本病理学会総会  日本病理学会

     詳細を見る

    開催年月日: 2020年7月1日 - 2020年7月31日

    記述言語:日本語   会議種別:ポスター発表  

  • HAI-1 deficient ApcMin+mice increased tumor formation through promoting tumor angiogenesis by PAR-2 signaling

    Kawaguchi M, Yamamoto K, Fukushima T, Kataoka H

    第78回日本癌学会学術総会 

     詳細を見る

    開催年月日: 2019年9月26日 - 2019年9月28日

    記述言語:日本語   会議種別:ポスター発表  

  • Protease-activated receptor 2 promotes intestinal tumorigenesis through activation of NF-kB signaling and tumor angiogenesis in ApcMin/+mice 国際会議

    Kawaguchi M, Yamamoto K, Kiwaki T, FukushimaT, Camerer E, Kataoka H

    ASBMB Special Symposia Series; Serine Proteases in Pericellular Proteolysis and Signaling 

     詳細を見る

    開催年月日: 2019年9月12日 - 2019年9月15日

    記述言語:日本語   会議種別:ポスター発表  

全件表示 >>

科研費(文科省・学振・厚労省)獲得実績 【 表示 / 非表示

  • 大腸発癌におけるマトリプターゼ発現の意義に関する研究

    研究課題/領域番号: 22K07154  2022年04月 - 2025年03月

    独立行政法人日本学術振興会  基盤研究(C)

     詳細を見る

    担当区分:研究代表者 

  • 腸管発癌におけるセリンプロテアーゼ活性制御の意義に関する研究

    2015年04月 - 2018年03月

    科学研究費補助金  基盤研究(C)

     詳細を見る

    担当区分:研究代表者 

    Hepatocyte growth factor activator inhibitor type 1 (HAI-1) は全身の様々な上皮組織に発現する細胞膜結合型セリンプロテアーゼインヒビターである。申請者は、HAI-1の遺伝子改変マウスを用いた解析を通してHAI-1による標的酵素活性調節が上皮細胞完全性維持に必須であることを報告してきた。さらに、HAI-1欠損マウスでは腸管発癌が亢進することを明らかにした。しかし、その明確な分子機序は不明である。本研究の目的は、HAI-1欠損に伴い腫瘍形成が亢進する分子機序を解明することである。具体的には、原因となるHAI-1の標的酵素及びその基質を同定し、HAI-1欠損による標的酵素活性異常が細胞周囲にどのような変化をもたらし、発癌の亢進に結びついているのかを解明することである。

  • 表皮における細胞膜結合型セリンプロテアーゼ活性制御の意義に関する研究

    2013年04月 - 2014年03月

    科学研究費補助金  基盤研究(B)

     詳細を見る

    HAI-1 KOマウスは胎盤形成不全のため致死となることから、胎盤機能をレスキューしたマウスを作製し、解析を行った。まず、HAI-1 KOマウスと野生型マウスの皮膚組織を、透過電子顕微鏡を用いて超微形態学的に解析し、HAI-1 KOマウスの皮膚組織はデスモソームの数が減少し、トノフィラメント収束不全が生じていることを明らかにした。さらに、ヒト不死化表皮細胞株HaCaTを用いてレンチウィルスによるHAI-1の安定的ノックダウンを行い、HAI-1の表皮における機能について、詳細な解析を行った。HAI-1ノックダウン(KD)細胞を3次元培養したところ、HAI-1 KOマウスの皮膚組織と同様にデスモソームの数が減少しており、この異常はp38阻害剤添加によって回避された。さらにp38活性化はPAR2を介して生じることを明らかにした。PAR2はHAI-1の標的酵素であるmatriptaseの基質であり、HAI-1発現抑制に伴うmatriptase活性制御破綻がPAR2を介したp38活性化を引き起こし、表皮細胞の形態形成や細胞間接着性の異常を来たしている可能性を示した。

  • 腸上皮における細胞膜結合型セリンプロテアーゼインヒビターの生理的意義に関する研究

    2011年04月 - 2012年03月

    科学研究費補助金  若手研究(B)

     詳細を見る

    HAI-1 KOマウスは胎生致死であり、生体における機能は全く分かっていなかったが、HAI-1遺伝子をLoxPではさんだHAI-1 floxed マウスを作製し、cre-loxPシステムを用いたHAI-1コンディショナルKOマウスを世界に先駆け作製した。本研究では、HAI-1が強く発現する腸管上皮特異的にHAI-1を欠失するマウスを作製し、HAI-1が腸上皮の完全性維持に必須であることを明らかにした。また、腸管上皮特異的HAI-1 KOマウスは腸上皮のバリア機能が低下しており、炎症に対する感受性が亢進していることを明らかにした。

共同研究実施実績 【 表示 / 非表示

  • 消化管恒常性維持・破綻に関わるヒアルロン酸分解系の役割解析

    2022年06月 - 2023年03月

    学校法人慈恵大学  国内共同研究 

    片岡 寛章、川口 真紀子

     詳細を見る

    担当区分:研究分担者  共同研究区分:学内共同研究

  • 消化管恒常性維持・破綻に関わるヒアルロン酸分解系の役割解析

    2021年09月 - 2022年03月

    学校法人慈恵大学  国内共同研究 

    片岡寛章

     詳細を見る

    担当区分:研究分担者  共同研究区分:国内共同研究

 

授業 【 表示 / 非表示

  • 遺伝子工学の基礎と応用

  • 環境と生命

  • 遺伝子工学の基礎と応用

     詳細を見る

    科目区分:共通教育科目 

  • 環境と生命

     詳細を見る

    科目区分:共通教育科目