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医学部 医学科 解剖学講座医学生物学分野 |
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准教授 |
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論文 【 表示 ／ 非表示 】
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Sec61β maintains cytoplasmic proteostasis via ARIH1-mediated translational repression upon ER stress 査読あり
Kadowaki H., Hatta T., Sugiyama K., Fukaya T., Fujisawa T., Hamano T., Murao N., Takami Y., Mitoma S., Natsume T., Sato K., Hirata H., Uechi T., Nishitoh H.
EMBO Reports 27 ( 4 ) 1057 - 1091 2026年2月
掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：EMBO Reports
Disrupted proteostasis causes various degenerative diseases, and organelle homeostasis is therefore maintained by elaborate mechanisms. Endoplasmic reticulum (ER) stress-induced preemptive quality control (ERpQC) counteracts stress by reducing ER load through inhibiting the translocation of newly synthesized proteins into the ER for their rapid degradation in the cytoplasm. Here, we show that Sec61β, a translocon component, prevents the overproduction of ERpQC substrates, allowing for their efficient degradation by the proteasome. Sec61β inhibits the binding of translation initiation factor eIF4E to the mRNA 5ʹ cap structure by recruiting E3 ligase ARIH1 and eIF4E-homologous protein 4EHP, resulting in selective translational repression of ERpQC substrates. Sec61β deficiency causes overproduction of ERpQC substrates and reduces proteasome activity, leading to cytoplasmic aggresome formation. We also show that Sec61β deficiency causes motor dysfunction in zebrafish, which is restored by exogenous ARIH1 expression. Collectively, translational repression of ERpQC substrates by the Sec61β–ARIH1 complex contributes to maintain ER and cytoplasmic proteostasis.
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榊原 陽一, 上地 珠代, 奥田 菜月, 三城 恵美, 黒木 勝久
電気泳動 70 ( 1 ) 33 - 37 2026年
記述言語：日本語 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：日本電気泳動学会
タンパク質の翻訳後修飾の一つであるチロシン硫酸化は，多細胞真核生物に広く存在し，分泌・膜タンパク質で重要な役割を担う．本研究ではまず，[<sup>35</sup>S]-硫酸標識法と電気泳動を組み合わせた古典的かつ確実な解析法を紹介した．さらに，ゼブラフィッシュを用いてチロシン硫酸化酵素TPSTの機能を解析した．ゼブラフィッシュには3種類の<i>tpst</i>遺伝子が存在し，ノックダウン実験によりTPST2が発生初期の体節形成に特に重要であることが示された．二次元電気泳動と質量分析により，50個のタンパク質スポットに変動が確認され，そのうち24種を同定した．中でもWnt-4aやSemaphorin-3aaが新規のチロシン硫酸化候補であり，特にWnt-4aの減少が体幹異常に関与する可能性が示唆された．本研究はTPSTと発生過程の関連を示唆するものである．
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Landscape of driver mutations and their clinical effects on Down syndrome–related myeloid neoplasms 査読あり
Sato T., Yoshida K., Toki T., Kanezaki R., Terui K., Saiki R., Ojima M., Ochi Y., Mizuno S., Yoshihara M., Uechi T., Kenmochi N., Tanaka S., Matsubayashi J., Kisai K., Kudo K., Yuzawa K., Takahashi Y., Tanaka T., Yamamoto Y., Kobayashi A., Kamio T., Sasaki S., Shiraishi Y., Chiba K., Tanaka H., Muramatsu H., Hama A., Hasegawa D., Sato A., Koh K., Karakawa S., Kobayashi M., Hara J., Taneyama Y., Imai C., Hasegawa D., Fujita N., Yoshitomi M., Iwamoto S., Yamato G., Saida S., Kiyokawa N., Deguchi T., Ito M., Matsuo H., Adachi S., Hayashi Y., Taga T., Saito A.M., Horibe K., Watanabe K., Tomizawa D., Miyano S., Takahashi S., Ogawa S., Ito E.
Blood 143 ( 25 ) 2627 - 2643 2024年6月
記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：Blood
Transient abnormal myelopoiesis (TAM) is a common complication in newborns with Down syndrome (DS). It commonly progresses to myeloid leukemia (ML-DS) after spontaneous regression. In contrast to the favorable prognosis of primary ML-DS, patients with refractory/relapsed ML-DS have poor outcomes. However, the molecular basis for refractoriness and relapse and the full spectrum of driver mutations in ML-DS remain largely unknown. We conducted a genomic profiling study of 143 TAM, 204 ML-DS, and 34 non-DS acute megakaryoblastic leukemia cases, including 39 ML-DS cases analyzed by exome sequencing. Sixteen novel mutational targets were identified in ML-DS samples. Of these, inactivations of IRX1 (16.2%) and ZBTB7A (13.2%) were commonly implicated in the upregulation of the MYC pathway and were potential targets for ML-DS treatment with bromodomain-containing protein 4 inhibitors. Partial tandem duplications of RUNX1 on chromosome 21 were also found, specifically in ML-DS samples (13.7%), presenting its essential role in DS leukemia progression. Finally, in 177 patients with ML-DS treated following the same ML-DS protocol (the Japanese Pediatric Leukemia and Lymphoma Study Group acute myeloid leukemia -D05/D11), CDKN2A, TP53, ZBTB7A, and JAK2 alterations were associated with a poor prognosis. Patients with CDKN2A deletions (n = 7) or TP53 mutations (n = 4) had substantially lower 3-year event-free survival (28.6% vs 90.5%; P <.001; 25.0% vs 89.5%; P <.001) than those without these mutations. These findings considerably change the mutational landscape of ML-DS, provide new insights into the mechanisms of progression from TAM to ML-DS, and help identify new therapeutic targets and strategies for ML-DS.
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Matsui H., Ito J., Matsui N., Uechi T., Onodera O., Kakita A.
Nature Communications 12 ( 1 ) 2021年5月
記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：Nature Communications
Mitochondrial dysfunction and lysosomal dysfunction have been implicated in Parkinson’s disease (PD), but the links between these dysfunctions in PD pathogenesis are still largely unknown. Here we report that cytosolic dsDNA of mitochondrial origin escaping from lysosomal degradation was shown to induce cytotoxicity in cultured cells and PD phenotypes in vivo. The depletion of PINK1, GBA and/or ATP13A2 causes increases in cytosolic dsDNA of mitochondrial origin and induces type I interferon (IFN) responses and cell death in cultured cell lines. These phenotypes are rescued by the overexpression of DNase II, a lysosomal DNase that degrades discarded mitochondrial DNA, or the depletion of IFI16, which acts as a sensor for cytosolic dsDNA of mitochondrial origin. Reducing the abundance of cytosolic dsDNA by overexpressing human DNase II ameliorates movement disorders and dopaminergic cell loss in gba mutant PD model zebrafish. Furthermore, IFI16 and cytosolic dsDNA puncta of mitochondrial origin accumulate in the brain of patients with PD. These results support a common causative role for the cytosolic leakage of mitochondrial DNA in PD pathogenesis.
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Prokaryotic ribosomal RNA stimulates zebrafish embryonic innate immune system 査読あり
Basu A., Yoshihama M., Uechi T., Kenmochi N.
BMC Research Notes 13 ( 1 ) 2020年1月
記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：BMC Research Notes
Objectives: Cell-culture studies reported that prokaryotic RNA molecules among the various microbe-associated molecular patterns (MAMPs) were uniquely present in live bacteria and were categorized as viability-associated MAMPs. They also reported that specific nucleotide modifications are instrumental in the discrimination between self and nonself RNAs. The aim of this study was to characterize the in vivo immune induction potential of prokaryotic and eukaryotic ribosomal RNAs (rRNAs) using zebrafish embryos as novel whole animal model system. Additionally, we aimed to test the possible role of rRNA modifications in immune recognition. Results: We used three immune markers to evaluate the induction potential of prokaryotic rRNA derived from Escherichia coli and eukaryotic rRNAs from chicken (nonself) and zebrafish (self). Lipopolysaccharide (LPS) of Pseudomonas aeruginosa served as a positive control. E. coli rRNA had an induction potential equivalent to that of LPS. The zebrafish innate immune system could discriminate between self and nonself rRNAs. Between the nonself rRNAs, E. coli rRNA was more immunogenic than chicken rRNA. The in vitro transcript of zebrafish 18S rRNA gene without the nucleotide modifications was not recognized by its own immune system. Our data suggested that prokaryotic rRNA is immunostimulatory in vivo and could be useful as an adjuvant.
書籍等出版物 【 表示 ／ 非表示 】
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The role of alternative mRNA splicing in heart development
Bittel D.C., Kibiryeva N., Kenmochi N., Patil P., Uechi T., Rongish B., Filla M., Marshall J., Artman M., Johnson R., O’Brien J.E.（ 担当： 単著）
Molecular Mechanism of Congenital Heart Disease and Pulmonary Hypertension 2020年1月 （ ISBN:9789811511844 ）
記述言語：日本語
Research in the last 10 years has led to improved understanding of the genetic regulation of vertebrate heart development, but despite this effort, approximately 70% of all congenital heart defects (CHDs) still have an unknown etiology. Alternative splicing of mRNA has been documented to play roles in normal and abnormal development. Dysregulated splicing of mRNA has been shown to cause heart defects in mice, however a link between mRNA splicing and CHDs has not yet been shown in humans. We reported that more than 50% of genes associated with heart development were alternatively spliced in the right ventricle (RV) of infants with tetralogy of Fallot (TOF) relative to the RV of normally developing infants. Moreover, there was a significant decrease in the level of 12 scaRNAs (small cajal body associated RNAs) in the RV from infants with TOF. These small noncoding RNAs guide the biochemical modification of specific nucleotides in spliceosomal RNAs that are critical for spliceosomal function. We used primary cells derived from the RV of infants with TOF to show a direct link between scaRNA levels and alteration in mRNA splicing of several genes that regulate heart development. We modified the expression of sets of scaRNAs and consequentially documented distinctive mRNA splicing, accompanied by corresponding protein isoform changes suggesting a unique contribution by each scaRNA. Furthermore, we knocked down two homologous scaRNAs in zebrafish and saw a disruption of heart development with an accompanying alteration in splice isoforms of cardiac regulatory genes. These combined results provide compelling evidence that scaRNAs contribute to the regulation of cardiac development by fine-tuning the fidelity of the spliceosome that adjusts exon retention as cell differentiation occurs. Importantly, our findings are consistent with the concept that disruption of mRNA splicing patterns during early embryonic development disturbs normal signaling pathways, resulting in conotruncal misalignment and TOF.
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大・中・小動物実験プロトコル
宮崎大学動物実験プロトコール編集委員会（ 担当： 単著）
宮日文化情報センター 2016年3月
記述言語：日本語 著書種別：学術書
MISC 【 表示 ／ 非表示 】
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ゼブラフィッシュを用いた先天性貧血の発症機構の解析と創薬スクリーニング
剣持 直哉, 上地 珠代, 吉浜 麻生
日本小児血液・がん学会雑誌 56 ( 5 ) 402 - 406 2019年
記述言語：日本語 掲載種別：記事・総説・解説・論説等（大学・研究所紀要） 出版者・発行元：日本小児血液・がん学会
ダイアモンド・ブラックファン貧血（DBA）は赤血球造血のみが障害される先天性の骨髄不全症である．タンパク質合成に働くリボソームの機能障害が原因と考えられているが，発症機構は明らかではなく，有効な治療薬も存在しない．私達は，ゼブラフィッシュを用いてDBAの疾患モデルを作製し，このモデルを解析することで発症機構の解明と創薬に取り組んできた．ゼブラフィッシュは，発生が早く胚が透明であること，ヒトとの類似性が高く遺伝子操作が容易であることなどから，優れた疾患モデル動物として注目されている．また，個体レベルで化合物のスクリーニングができるため，創薬においても強力なツールとなる．本稿では，ゼブラフィッシュDBAモデルを用いた患者遺伝子変異の機能解析および発症機構の解析，さらに，<i>in vivo</i>スクリーニングによる薬剤の探索について紹介する．
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リボソームタンパク質と翻訳制御
上地珠代, 剣持直哉
生体の科学：細胞の分子構造と機能－核以外の細胞小器官 63 ( 5 ) 362 - 363 2012年10月
記述言語：日本語 掲載種別：記事・総説・解説・論説等（大学・研究所紀要） 出版者・発行元：医学書院
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上地 珠代, 剣持 直哉
遺伝子医学mook 15 79 - 84 2009年11月
記述言語：日本語 掲載種別：記事・総説・解説・論説等（大学・研究所紀要） 出版者・発行元：メディカルドゥ
講演・口頭発表等 【 表示 ／ 非表示 】
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ゼブラフィッシュのリボソーム病モデルを用いた未知の翻訳制御機構の解明
上地珠代，長友麻里子，中島由香里，吉浜麻生，鈴木穣，剣持直哉
第46回日本分子生物学会 2023年12月8日
開催年月日： 2023年12月6日 - 2023年12月8日
記述言語：英語 会議種別：ポスター発表
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Translational efficiency of mRNAs required for hematopoiesis were decreased in a zebrafish model of Diamond-Blackfan anemia 国際会議
Tamayo Uechi, Mariko Nagatomo, Yutaka Suzuki, Naoya Kenmochi
Toward understanding of Mechanisms of human diseases: Challenges using model organisms 2023 2023年11月10日
開催年月日： 2023年11月9日 - 2023年11月10日
記述言語：英語 会議種別：ポスター発表
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リボソームタンパク質とmRNA選択的な翻訳調節：ゼブラフィッシュを用いた解析 招待あり
上地珠代，中島由香里，長友麻里子，吉浜麻生，鈴木穣，剣持直哉
第45回日本分子生物学会 2022年12月1日
開催年月日： 2022年11月30日 - 2022年12月2日
記述言語：日本語 会議種別：口頭発表（招待・特別）
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ゼブラフィッシュを用いたリボソーム病の発症機構の解明 招待あり
上地珠代，長友麻里子，剣持直哉
第45回日本分子生物学会 2022年12月2日
開催年月日： 2022年11月30日 - 2022年12月2日
会議種別：口頭発表（一般）
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リボソームの異常と疾患〜未知の翻訳機構の解明をめざす〜 招待あり
上地珠代
慶應義塾大学先端研究セミナー 2022年10月18日
開催年月日： 2022年10月18日
記述言語：日本語 会議種別：公開講演，セミナー，チュートリアル，講習，講義等
科研費（文科省・学振・厚労省）獲得実績 【 表示 ／ 非表示 】
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J-RDMMによる小型モデル生物を用いた希少・未診断疾患のin vivo解析
研究課題/領域番号：23ek0109650s0601 2023年09月 - 2024年03月
AMED AMED研究費 IRUD beyond分野
担当区分：研究代表者
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mRNA選択的な翻訳制御機構の解明 国際共著
研究課題/領域番号：16KK0185 2017年11月 - 2020年03月
科学研究費補助金 国際共同研究加速基金（国際共同研究強化）
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自己免疫とＲＮＡ修飾：全身性エリテマトーデス発症の分子機構 研究課題
研究課題/領域番号：20200070 2008年04月 - 2010年03月
科学研究費補助金 新学術領域研究（研究課題提案型）
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翻訳後修飾としてのチロシン硫酸化の空間および時間的制御機構の理解と機能解明
研究課題/領域番号：23K23529 2024年04月 - 2026年03月
独立行政法人日本学術振興会 科学研究費基金 基盤研究(B)
担当区分：研究分担者
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病態脳における小胞体プロテオスタシス破綻によるコレステロール合成不全と脳萎縮
研究課題/領域番号：23K24215 2024年04月 - 2025年03月
独立行政法人日本学術振興会 科学研究費基金 基盤研究(B)
担当区分：研究分担者
その他競争的資金獲得実績 【 表示 ／ 非表示 】
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リボソームの異常と先天性貧血：ゼブラフィッシュを用いた新規翻訳制御機構の解明
2011年11月 - 2016年03月
武田科学振興財団 2011年度 医学系研究奨励
担当区分：研究代表者
研究・技術シーズ 【 表示 ／ 非表示 】
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ゼブラフィッシュを用いた先天性貧血の発症機序の解明
希少疾患のゼブラフィッシュモデルの作製と解析
創薬のためのin vivo化合物スクリーニング技術相談に応じられる関連分野：ゼブラフィッシュの疾患モデルの作製（遺伝子ノックダウン、ゲノム編集による変異体作出）
ゼブラフィッシュ胚を用いた化合物ライブラリーのスクリーニングメッセージ：ゼブラフィッシュを用いることで、様々な遺伝子のin vivoでの機能解析を手軽に始めることができます。