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所属 |
医学部 医学科 機能制御学講座血管動態生化学分野 |
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職名 |
助教 |
論文 【 表示 ／ 非表示 】
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Rap1 small GTPase is essential for maintaining pulmonary endothelial barrier function in mice. 査読あり 国際誌
Yamamoto K, Watanabe-Takano H, Oguri-Nakamura E, Matsuno H, Horikami D, Ishii T, Ohashi R, Kubota Y, Nishiyama K, Murata T, Mochizuki N, Fukuhara S
FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology 37 ( 12 ) e23310 2023年12月
担当区分：筆頭著者 記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌）
Vascular permeability is dynamically but tightly controlled by vascular endothelial (VE)-cadherin-mediated endothelial cell-cell junctions to maintain homeostasis. Thus, impairments of VE-cadherin-mediated cell adhesions lead to hyperpermeability, promoting the development and progression of various disease processes. Notably, the lungs are a highly vulnerable organ wherein pulmonary inflammation and infection result in vascular leakage. Herein, we showed that Rap1, a small GTPase, plays an essential role for maintaining pulmonary endothelial barrier function in mice. Endothelial cell-specific Rap1a/Rap1b double knockout mice exhibited severe pulmonary edema. They also showed vascular leakage in the hearts, but not in the brains. En face analyses of the pulmonary arteries and 3D-immunofluorescence analyses of the lungs revealed that Rap1 potentiates VE-cadherin-mediated endothelial cell-cell junctions through dynamic actin cytoskeleton reorganization. Rap1 inhibits formation of cytoplasmic actin bundles perpendicularly binding VE-cadherin adhesions through inhibition of a Rho-ROCK pathway-induced activation of cytoplasmic nonmuscle myosin II (NM-II). Simultaneously, Rap1 induces junctional NM-II activation to create circumferential actin bundles, which anchor and stabilize VE-cadherin at cell-cell junctions. We also showed that the mice carrying only one allele of either Rap1a or Rap1b out of the two Rap1 genes are more vulnerable to lipopolysaccharide (LPS)-induced pulmonary vascular leakage than wild-type mice, while activation of Rap1 by administration of 007, an activator for Epac, attenuates LPS-induced increase in pulmonary endothelial permeability in wild-type mice. Thus, we demonstrate that Rap1 plays an essential role for maintaining pulmonary endothelial barrier functions under physiological conditions and provides protection against inflammation-induced pulmonary vascular leakage.
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Kiyotake Yamamoto, Yuki Takagi, Koji Ando, Shigetomo Fukuhara
Biological and Pharmaceutical Bulletin 44 ( 10 ) 1371 - 1379 2021年10月
担当区分：筆頭著者 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：Pharmaceutical Society of Japan
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Protocol for analysis of integrin-mediated cell adhesion of lateral plate mesoderm cells isolated from zebrafish embryos 査読あり
Seung-Sik Rho, Eri Oguri-Nakamura, Koji Ando, Kiyotake Yamamoto, Yuki Takagi, Shigetomo Fukuhara
STAR Protocols 2 ( 2 ) 100428 - 100428 2021年6月
掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：Elsevier BV
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Protein kinase C-δ signaling regulates glucagon secretion from pancreatic islets 査読あり
Yamamoto K., Mizuguchi H., Tokashiki N., Kobayashi M., Tamaki M., Sato Y., Fukui H., Yamasuchi A.
Journal of Medical Investigation 64 ( 1-2 ) 122 - 128 2017年1月
担当区分：筆頭著者 記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：Journal of Medical Investigation
Accumulating evidence supports the “glucagonocentric hypothesis”, in which antecedent α-cell failure and inhibition of glucagon secretion are responsible for diabetes progression. Protein kinase C (PKC) is involved in glucagon secretion from α-cells, although which PKC isozyme is involved and the mechanism underlying this PKC-regulated glucagon secretion remains unknown. Here, the involvement of PKCδ in the onset and progression of diabetes was elucidated. Immunofluorescence studies revealed that PKCδ was expressed and activated in α-cells of STZ-induced diabetic model mice. Phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) stimulation significantly augmented glucagon secretion from isolated islets. Pre-treatment with quercetin and rottlerin, PKCδ signaling inhibitors, significantly suppressed the PMA-induced elevation of glucagon secretion. While Go6976, a Ca2+ -dependent PKC selective inhibitor did not suppress glucagon secretion. Quercetin suppressed PMA-induced phosphorylation of Tyr311 of PKCδ in isolated islets. However, quercetin itself had no effect on either glucagon secretion or glucagon mRNA expression. Our data suggest that PKCδ signaling inhibitors suppressed glucagon secretion. Elucidation of detailed signaling pathways causing PKCδ activation in the onset and progression of diabetes followed by the augmentation of glucagon secretion could lead to the identification of novel therapeutic target molecules and the development of novel therapeutic drugs for diabetes.
DOI： 10.2152/jmi.64.122
MISC 【 表示 ／ 非表示 】
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石井 智裕, 山本 清威, 福原 茂朋
炎症と免疫 Vol.28 ( No.5 ) 360 - 364 2020年8月
記述言語：日本語 掲載種別：記事・総説・解説・論説等（学術雑誌）
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福原 茂朋, 盧 承湜, 小栗 エリ, 山本 清威, 石井 智裕
生体の科学 Vol.71 ( No.4 ) 359 - 363 2020年8月
記述言語：日本語 掲載種別：記事・総説・解説・論説等（学術雑誌）
講演・口頭発表等 【 表示 ／ 非表示 】
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Rap1低分子量Gタンパク質はVE-cadherin接着を増強することで肺の血管バリア機能を維持している
山本 清威, 渡邊-高野 晴子, 堀上 大貴, 石井 智裕, 久保田 義顕, 村田 幸久, 大橋 隆治, 望月 直樹, 福原 茂朋
第8回 血管生物医学会 若手研究会 2023年5月27日
開催年月日： 2023年5月26日 - 2023年5月27日
会議種別：口頭発表（一般）
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Rap1低分子量Gタンパク質による血管透過性制御とそれを標的とする血管透過性亢進がかかわる疾患の治療戦略
山本 清威, 渡邊-高野 晴子, 堀上 大貴, 髙木 夕希, 石井 智裕, 大橋 隆治, 久保田 義顕, 村田 幸久, 望月 直樹, 福原 茂朋
日本薬学会第142年会 2022年3月27日
開催年月日： 2022年3月25日 - 2022年3月28日
会議種別：口頭発表（一般）
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Rap1低分子量Gタンパク質は肺における血管透過性制御に必須である
山本 清威, 渡邊-高野 晴子, 堀上 大貴, 石井 智裕, 久保田 義顕, 村田 幸久, 大橋 隆治, 望月 直樹, 福原 茂朋
日本薬学会第142年会 2022年3月28日
開催年月日： 2022年3月25日 - 2022年3月28日
会議種別：口頭発表（一般）
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ヒト精子運動率関連遺伝子ERBB4をターゲットとした化合物の探索と精子運動率の検討
伊東 佑星, 小西 麻実, 山本 清威, 佐藤 陽一
第95回日本生化学大会 2022年11月10日
開催年月日： 2022年
記述言語：日本語 会議種別：ポスター発表
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GWASによる精子濃度関連遺伝子座の同定とゲノム創薬研究
笠原 朱莉, 山本 清威, 佐藤 陽一
第95回日本生化学大会 2022年11月9日
開催年月日： 2022年
記述言語：日本語 会議種別：ポスター発表
科研費（文科省・学振・厚労省）獲得実績 【 表示 ／ 非表示 】
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男性不妊症新規原因遺伝子の同定と治療法の開発研究
研究課題/領域番号：22K09528 2022年04月 - 2025年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C) 基盤研究(C)
佐藤 陽一, 山本 清威
担当区分：研究分担者
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低分子量G蛋白質Rap1による血管透過性制御とその破綻によるARDSの病態解明
研究課題/領域番号：21K15260 2021年04月 - 2024年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 若手研究 若手研究
山本 清威
担当区分：研究代表者
その他競争的資金獲得実績 【 表示 ／ 非表示 】
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血管透過性制御による新規ARDS治療法開発
2022年
徳島大学 2022年度 多機能性人工エキソソーム (iTEX)医薬品化実践を通じた操薬人育成事業
担当区分：研究代表者
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男性不妊症に対するゲノム創薬研究
2021年
徳島大学 2021年度 多機能性人工エキソソーム (iTEX)医薬品化実践を通じた操薬人育成事業
担当区分：研究代表者
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Rap1シグナルによる血管透過性制御機構の解明
2020年
日本医科大学 2020年度 日本医科大学 若手・女性研究者奨励助成金
担当区分：研究代表者