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医学部 医学科 機能制御学講座機能生化学分野 |
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助教 |
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論文 【 表示 ／ 非表示 】
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Sec61β maintains cytoplasmic proteostasis via ARIH1-mediated translational repression upon ER stress 査読あり
Hisae Kadowaki, Tomohisa Hatta, Kazuma Sugiyama, Tomohiro Fukaya, Takao Fujisawa, Takashi Hamano, Naoya Murao, Yasunari Takami, Shuya Mitoma, Tohru Natsume, Katsuaki Sato, Hiromi Hirata, Tamayo Uechi, Hideki Nishitoh
EMBO Reports 27 ( 4 ) 1057 - 1091 2026年1月
担当区分：筆頭著者, 責任著者 記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：EMBO Reports
Disrupted proteostasis causes various degenerative diseases, and organelle homeostasis is therefore maintained by elaborate mechanisms. Endoplasmic reticulum (ER) stress-induced preemptive quality control (ERpQC) counteracts stress by reducing ER load through inhibiting the translocation of newly synthesized proteins into the ER for their rapid degradation in the cytoplasm. Here, we show that Sec61β, a translocon component, prevents the overproduction of ERpQC substrates, allowing for their efficient degradation by the proteasome. Sec61β inhibits the binding of translation initiation factor eIF4E to the mRNA 5ʹ cap structure by recruiting E3 ligase ARIH1 and eIF4E-homologous protein 4EHP, resulting in selective translational repression of ERpQC substrates. Sec61β deficiency causes overproduction of ERpQC substrates and reduces proteasome activity, leading to cytoplasmic aggresome formation. We also show that Sec61β deficiency causes motor dysfunction in zebrafish, which is restored by exogenous ARIH1 expression. Collectively, translational repression of ERpQC substrates by the Sec61β–ARIH1 complex contributes to maintain ER and cytoplasmic proteostasis.
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Shiiba I., Ito N., Oshio H., Ishikawa Y., Nagao T., Shimura H., Oh K.W., Takasaki E., Yamaguchi F., Konagaya R., Kadowaki H., Nishitoh H., Tanzawa T., Nagashima S., Sugiura A., Fujikawa Y., Umezawa K., Tamura Y., Il Lee B., Hirabayashi Y., Okazaki Y., Sawa T., Inatome R., Yanagi S.
Nature Communications 16 ( 1 ) 1508 2025年2月
記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：Nature Communications
The proximal domains of mitochondria and the endoplasmic reticulum (ER) are linked by tethering factors on each membrane, allowing the efficient transport of substances, including lipids and calcium, between them. However, little is known about the regulation and function of mitochondria-ER contacts (MERCs) dynamics under mitochondrial damage. In this study, we apply NanoBiT technology to develop the MERBiT system, which enables the measurement of reversible MERCs formation in living cells. Analysis using this system suggests that induction of mitochondrial ROS increases MERCs formation via RMDN3 (also known as PTPIP51)-VAPB tethering driven by RMDN3 phosphorylation. Disruption of this tethering caused lipid radical accumulation in mitochondria, leading to cell death. The lipid radical transfer activity of the TPR domain in RMDN3, as revealed by an in vitro liposome assay, suggests that RMDN3 transfers lipid radicals from mitochondria to the ER. Our findings suggest a potential role for MERCs in cell survival strategy by facilitating the removal of mitochondrial lipid radicals under mitochondrial damage.
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The Derlin-1-Stat5b axis maintains homeostasis of adult hippocampal neurogenesis 査読あり
Murao N., Matsuda T., Kadowaki H., Matsushita Y., Tanimoto K., Katagiri T., Nakashima K., Nishitoh H.
EMBO Reports 25 ( 8 ) 3678 - 3706 2024年8月
記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：EMBO Reports
Adult neural stem cells (NSCs) in the hippocampal dentate gyrus continuously proliferate and generate new neurons throughout life. Although various functions of organelles are closely related to the regulation of adult neurogenesis, the role of endoplasmic reticulum (ER)-related molecules in this process remains largely unexplored. Here we show that Derlin-1, an ER-associated degradation component, spatiotemporally maintains adult hippocampal neurogenesis through a mechanism distinct from its established role as an ER quality controller. Derlin-1 deficiency in the mouse central nervous system leads to the ectopic localization of newborn neurons and impairs NSC transition from active to quiescent states, resulting in early depletion of hippocampal NSCs. As a result, Derlin-1-deficient mice exhibit phenotypes of increased seizure susceptibility and cognitive dysfunction. Reduced Stat5b expression is responsible for adult neurogenesis defects in Derlin-1-deficient NSCs. Inhibition of histone deacetylase activity effectively induces Stat5b expression and restores abnormal adult neurogenesis, resulting in improved seizure susceptibility and cognitive dysfunction in Derlin-1-deficient mice. Our findings indicate that the Derlin-1-Stat5b axis is indispensable for the homeostasis of adult hippocampal neurogenesis.
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ER-Localized Translational Control as a Nexus for Proteostasis 招待あり 査読あり
Hideki Nishitoh, Hisae Kadowaki
FEBS Journal 2026年7月
担当区分：最終著者 記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：FEBS Journal
Maintenance of proteostasis is essential for cellular and organismal homeostasis, and disruption of protein quality control (QC) networks underlies numerous human diseases. The endoplasmic reticulum (ER) functions as a central organelle for the synthesis, folding, maturation, and trafficking of secretory and membrane proteins, and serves as a central hub of intracellular proteostasis. Recent studies have established that the ER membrane serves not only as a site of protein translocation but also as a dynamic platform integrating translational regulation, RNA surveillance, and multiple QC pathways. During ER-associated translation, cells continuously monitor ribosome dynamics, mRNA integrity, nascent-chain folding, and transmembrane protein insertion processes to prevent the accumulation of aberrant proteins. These surveillance systems include the PKR-like ER kinase (PERK)–mediated integrated stress response (ISR), regulated IRE1-dependent decay (RIDD), nonsense-mediated mRNA decay (NMD), RNA silencing, ribosome-associated QC (RQC), ubiquitin-fold modifier 1 conjugation (UFMylation), ER-phagy, and ER stress-induced pre-emptive QC (ERpQC). Although these pathways were originally characterized independently, increasing evidence indicates that they function cooperatively on or near the ER membrane to coordinate translational attenuation, mRNA degradation, ribosome recycling, nascent-chain elimination, and organelle remodeling. In particular, UFMylation has emerged as a central mechanism linking ER-associated RQC, translocation-associated QC (TAQC), and ER-phagy. Dysfunction of these ER-localized translational QC pathways contributes to neurodegeneration, inflammation, fibrosis, cancer, and aging-related disorders. In this review, we summarize recent advances in ER-localized translational control and discuss how integrated QC networks on the ER membrane maintain proteostasis and influence disease pathogenesis.
DOI： 10.1111/febs.70665
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Etomoxir suppresses the expression of PPARgamma2 and inhibits the thermogenic gene induction of brown adipocytes through pathways other than β-oxidation inhibition. 査読あり
Shimura H, Yamamoto S, Shiiba I, Oikawa M, Uchinomiya S, Ojida A, Yanagi S, Kadowaki H, Nishitoh H, Fukuda T, Nagashima S, Yamaguchi T
Journal of biochemistry 2024年12月
書籍等出版物 【 表示 ／ 非表示 】
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実験医学別冊「疾患研究につながる オルガネラ実験必携プロトコール」小胞体関連分解ERADの解析方法
門脇寿枝（ 担当： 共著）
羊土社 2024年11月
著書種別：学術書
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褐色脂肪組織における小胞体-ミトコンドリア間クロストークシグナルを介した熱産生
門脇寿枝、西頭英起（ 担当： 共著）
公益社団法人日本生化学会 2022年2月
記述言語：日本語 著書種別：学術書
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アポトーシス. 「キーワード：蛋白質の一生」
門脇寿枝, 西頭英起（ 担当： 共著）
共立出版 2008年6月
記述言語：日本語 著書種別：学術書
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異常タンパク質が発信する神経細胞死シグナル伝達
門脇寿枝, 西頭英起, 一條秀憲（ 担当： 共著）
実験医学 2006年6月
記述言語：日本語 著書種別：学術書
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アミロイドβ誘導性神経細胞死の分子メカニズム
門脇寿枝, 西頭英起（ 担当： 共著）
Cognition and Dementia 2004年10月
記述言語：日本語 著書種別：学術書
MISC 【 表示 ／ 非表示 】
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Signaling Pathways from the Endoplasmic Reticulum and their Role in Diseases.
Kadowaki H., Nishitoh H.
Genes 4 ( 3 ) 306 - 333 2013年7月
記述言語：英語 掲載種別：記事・総説・解説・論説等（学術雑誌） 出版者・発行元： MDPI AG
DOI： 10.3390/genes4030306
講演・口頭発表等 【 表示 ／ 非表示 】
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Molecular mechanism of ER stress-dependent co-translational protein degradation 招待あり 国際会議
Hisae Kadowaki
AMED International Symposium “Proteostasis in Biology and Medicine” 2025年8月27日
開催年月日： 2025年8月26日 - 2025年8月29日
記述言語：英語 会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（指名）
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小胞体ストレス応答における翻訳時分解を介したタンパク質品質管理機構
門脇寿枝
第19回日本臨床ストレス応答学会 2025年11月15日
開催年月日： 2025年11月14日 - 2025年11月15日
会議種別：口頭発表（一般）
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小胞体ストレス依存的翻訳時分解によるタンパク質品質管理機構 招待あり
門脇寿枝
令和7年度生化学会九州支部例会 2025年6月13日
開催年月日： 2025年6月13日 - 2025年6月14日
会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（指名）
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Molecular mechanism of stress-dependent co-translational protein degradation on the ER membrane 国際会議
Hisae Kadowaki, Hideki Nishitoh
EMBO workshop “Protein quality control: From molecular mechanisms to aging and disease”
開催年月日： 2025年5月18日 - 2025年5月23日
記述言語：英語 会議種別：ポスター発表
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Molecular mechanism of stress-dependent co-translational degradation on the ER membrane 招待あり
Hisae Kadowaki
Ribosome meeting 2024 in Japan
開催年月日： 2024年12月2日 - 2024年12月4日
会議種別：口頭発表（招待・特別）
受賞 【 表示 ／ 非表示 】
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宮崎大学女性研究者奨励賞
2017年3月 宮崎大学
門脇寿枝
受賞国：日本国
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第39回日本分子生物学会年会優秀ポスター賞
2016年11月 日本分子生物学会
門脇寿枝
受賞区分：国内学会・会議・シンポジウム等の賞 受賞国：日本国
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第11回小胞体ストレス研究会ポスター大賞
2016年10月 小胞体ストレス研究会
門脇寿枝
受賞区分：国内学会・会議・シンポジウム等の賞 受賞国：日本国
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若手研究奨励賞
2012年11月 臨床ストレス応答学会
門脇寿枝
受賞区分：国内学会・会議・シンポジウム等の賞 受賞国：日本国
科研費（文科省・学振・厚労省）獲得実績 【 表示 ／ 非表示 】
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老化オリゴデンドロサイトでのコレステロール合成障害による脳萎縮のメカニズム解明
研究課題/領域番号：26K02329 2026年04月 - 2029年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(B)
西頭 英起, 村尾 直哉, 門脇 寿枝, 城村 由和, 藤澤 貴央
担当区分：研究代表者
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ストレス依存的な小胞体タンパク質の運命変更の法則
研究課題/領域番号：25K10202 2025年04月 - 2028年03月
独立行政法人日本学術振興会 科学研究費基金 基盤研究(C)
担当区分：研究代表者
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病態脳における小胞体プロテオスタシス破綻によるコレステロール合成不全と脳萎縮
研究課題/領域番号：23K24215 2022年04月 - 2025年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(B)
西頭 英起, 上地 珠代, 村尾 直哉, 門脇 寿枝
担当区分：研究代表者
脳萎縮は、多くの神経変性疾患と老化に共通する進行性の病態変化である。脳神経疾患では、オルガネラ機能の破綻が関与するが、なかでも小胞体との関連がとくに注目されている。これまでの小胞体品質管理に関する研究から、小胞体プロテオスタシス破綻が神経細胞のコレステロール合成を抑制し、そのため神経突起が短縮し、結果として脳萎縮に繋がることを発見してきた。コレステロールは、血液脳関門をほとんど通過しないため脳内で恒常的に合成される必要がある。本研究では、病態脳内においてプロテオスタシスの破綻により、コレステロール合成に必須な膜型転写因子SREBP-2の活性化が阻害されることが脳萎縮の原因であるとの仮説をたて、その分子メカニズムを解明する。脳神経疾患に共通する「プロテオスタシス破綻」と「脳萎縮」、さらにそのメカニズムとして「脳内コレステロール合成」に着目している。R4年度に明らかとなったコレステロール合成に関わるDerlin/SREBP-2複合体について、小胞体ストレス時のDerlin/ERAD複合体と比較することで、空間的差異を検討し、下記についての進捗を得た。
IProximity ligation assay（PLA）による検討
Retention using selective hooks（RUSH）assayによる検討 -
小胞体ストレスにおける予防的品質管理の分子機構の解明
研究課題/領域番号：21K06175 2021年04月 - 2024年03月
独立行政法人日本学術振興会 科学研究費補助金 基盤研究(C)
担当区分：研究代表者
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小胞体ストレスによる新規合成タンパク質の分解機構の解明
研究課題/領域番号：18K06222 2018年04月 - 2021年03月
科学研究費補助金 基盤研究(C)
担当区分：研究代表者
寄附金・講座・研究部門 【 表示 ／ 非表示 】
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機能生化学分野研究奨学金(公益財団法人アステラス病態代謝研究会 2019年度研究助成金)
寄附者名称：公益財団法人アステラス病態代謝研究会 2019年11月
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機能生化学分野研究奨学金(金原一郎記念医学医療振興財団・門脇寿枝)
2018年11月
その他研究活動 【 表示 ／ 非表示 】
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小胞体膜上での翻訳制御に関与する分子の構造解析
2025年04月 - 2026年03月
九州大学生体防御医学研究所「共同利用・共同研究」
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小胞体ストレス誘導性の翻訳と共役したタンパク質分解の分子機構の解明
2025年04月 - 2026年03月
徳島大学先端酵素学研究所「共同利用・共同研究」