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所属 |
医学部 医学科 機能制御学講座血管動態生化学分野 |
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職名 |
教授 |
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研究室住所 |
宮崎県宮崎市清武町木原5200 |
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研究室電話番号 |
0985-85-0985 |
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連絡先 |
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ホームページ |
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外部リンク |
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西山 功一 (ニシヤマ コウイチ)
NISHIYAMA Koichi
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研究分野 【 表示 ／ 非表示 】
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ライフサイエンス / 生体医工学
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ライフサイエンス / 細胞生物学
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ライフサイエンス / 分子生物学
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ライフサイエンス / 病態医化学
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ライフサイエンス / 生物物理学
学内職務経歴 【 表示 ／ 非表示 】
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宮崎大学 医学部 医学科 機能制御学講座血管動態生化学分野 教授
2021年06月 - 継続中
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宮崎大学 医学部 医学科 機能制御学講座腫瘍生化学分野 教授
2021年04月 - 2021年05月
学外略歴 【 表示 ／ 非表示 】
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熊本大学 附属病院 講師
2014年4月 - 2016年3月
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熊本大学 国際先端医学研究機構 主任研究員
2014年 - 2021年3月
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東京大学 大学院医学系研究科 助教
2006年4月 - 2014年3月
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東京大学 大学院医学系研究科 研究員
2005年4月 - 2006年3月
論文 【 表示 ／ 非表示 】
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Watanabe-Takano H., Kato K., Oguri-Nakamura E., Ishii T., Kobayashi K., Murata T., Tsujikawa K., Miyata T., Kubota Y., Hanada Y., Nishiyama K., Watabe T., Fässler R., Ishii H., Mochizuki N., Fukuhara S.
Nature Communications 15 ( 1 ) 2024年12月
掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：Nature Communications
Alveologenesis is a spatially coordinated morphogenetic event, during which alveolar myofibroblasts surround the terminal sacs constructed by epithelial cells and endothelial cells (ECs), then contract to form secondary septa to generate alveoli in the lungs. Recent studies have demonstrated the important role of alveolar ECs in this morphogenetic event. However, the mechanisms underlying EC-mediated alveologenesis remain unknown. Herein, we show that ECs regulate alveologenesis by constructing basement membranes (BMs) acting as a scaffold for myofibroblasts to induce septa formation through activating mechanical signaling. Rap1, a small GTPase of the Ras superfamily, is known to stimulate integrin-mediated cell adhesions. EC-specific Rap1-deficient (Rap1iECKO) mice exhibit impaired septa formation and hypo-alveolarization due to the decreased mechanical signaling in myofibroblasts. In Rap1iECKO mice, ECs fail to stimulate integrin β1 to recruit Collagen type IV (Col-4) into BMs required for myofibroblast-mediated septa formation. Consistently, EC-specific integrin β1-deficient mice show hypo-alveolarization, defective mechanical signaling in myofibroblasts, and disorganized BMs. These data demonstrate that alveolar ECs promote integrin β1-mediated Col-4 recruitment in a Rap1-dependent manner, thereby constructing BMs acting as a scaffold for myofibroblasts to induce mechanical signal-mediated alveologenesis. Thus, this study unveils a mechanism of organ morphogenesis mediated by ECs through intrinsic functions.
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第1土曜特集 "かたちづくり" を制御する分子メカニズム 形態形成と多細胞動態 血管新生における血流による物理的力の役割
花田 保之, 西山 功一
医学のあゆみ 290 ( 1 ) 42 - 46 2024年7月
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第5土曜特集 血管･リンパ管研究の最前線と治療への展開 血管研究のフロンティア 再構成解析系を駆使した血流による血管新生の生体力学機序の解明
西山 功一
医学のあゆみ 289 ( 13 ) 1093 - 1098 2024年6月
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Rap1 small GTPase is essential for maintaining pulmonary endothelial barrier function in mice
Yamamoto K., Watanabe-Takano H., Oguri-Nakamura E., Matsuno H., Horikami D., Ishii T., Ohashi R., Kubota Y., Nishiyama K., Murata T., Mochizuki N., Fukuhara S.
FASEB Journal 37 ( 12 ) 2023年12月
掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：FASEB Journal
Vascular permeability is dynamically but tightly controlled by vascular endothelial (VE)-cadherin-mediated endothelial cell–cell junctions to maintain homeostasis. Thus, impairments of VE-cadherin-mediated cell adhesions lead to hyperpermeability, promoting the development and progression of various disease processes. Notably, the lungs are a highly vulnerable organ wherein pulmonary inflammation and infection result in vascular leakage. Herein, we showed that Rap1, a small GTPase, plays an essential role for maintaining pulmonary endothelial barrier function in mice. Endothelial cell-specific Rap1a/Rap1b double knockout mice exhibited severe pulmonary edema. They also showed vascular leakage in the hearts, but not in the brains. En face analyses of the pulmonary arteries and 3D-immunofluorescence analyses of the lungs revealed that Rap1 potentiates VE-cadherin-mediated endothelial cell–cell junctions through dynamic actin cytoskeleton reorganization. Rap1 inhibits formation of cytoplasmic actin bundles perpendicularly binding VE-cadherin adhesions through inhibition of a Rho-ROCK pathway-induced activation of cytoplasmic nonmuscle myosin II (NM-II). Simultaneously, Rap1 induces junctional NM-II activation to create circumferential actin bundles, which anchor and stabilize VE-cadherin at cell–cell junctions. We also showed that the mice carrying only one allele of either Rap1a or Rap1b out of the two Rap1 genes are more vulnerable to lipopolysaccharide (LPS)-induced pulmonary vascular leakage than wild-type mice, while activation of Rap1 by administration of 007, an activator for Epac, attenuates LPS-induced increase in pulmonary endothelial permeability in wild-type mice. Thus, we demonstrate that Rap1 plays an essential role for maintaining pulmonary endothelial barrier functions under physiological conditions and provides protection against inflammation-induced pulmonary vascular leakage.
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特集 新組織学シリーズⅢ:血管とリンパ管 Ⅰ.血管･リンパ管研究の多様なアプローチ In vitro再構成モデルを用いた血管新生における血流力学作用の解析
西山 功一
生体の科学 73 ( 6 ) 517 - 522 2022年12月
MISC 【 表示 ／ 非表示 】
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血流に起因する内腔圧による創傷治癒過程の血管新生の新たな制御機構
福原茂朋, 弓削進弥, 西山功一, 有馬勇一郎, 花田保之, 花田三四郎, 石井智裕, 若山勇紀, 辻田和也, 横川隆司, 三浦岳, 望月直樹
日本生化学会大会(Web) 93rd 2020年
記述言語：日本語 掲載種別：速報，短報，研究ノート等（学術雑誌）
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内腔圧の機械的刺激により制御される創傷治癒での血管新生
弓削進弥, 西山功一, 有馬勇一郎, 花田保之, 花田三四郎, 石井智裕, 若山勇紀, 辻田和也, 横川隆司, 三浦岳, 望月直樹, 福原茂朋
日本生化学会大会(Web) 93rd 2020年
記述言語：日本語 掲載種別：速報，短報，研究ノート等（学術雑誌）
科研費（文科省・学振・厚労省）獲得実績 【 表示 ／ 非表示 】
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血流とペリオサイトの協奏による血管新生メカノバイオロジー機構
研究課題/領域番号：19H04446 2021年04月 - 2024年03月
独立行政法人日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(B) 基盤研究(B)
西山 功一, 梅本 晃正, 植村 明嘉
担当区分：研究代表者
本研究では、血流による血管内腔圧・壁伸展刺激が内皮細胞により感知・伝達され、血管新生が抑制されるメカニズムを明らかにし、さらに、ペリサイトがその内腔圧・壁伸展刺激を調節し血管新生を促進的に制御するメカニズムを明らかにすることで、『血流とペリサイトの協奏による血管新生メカノバイオロジー機構』という全く新しい血管新生メカニズムの概念を提唱することを目的とした。
昨年度までのオンチップモデル解析から、内皮細胞が血管内腔圧上昇に伴う細胞膜の伸展刺激を受けると血管伸長が抑制されることを見出し、それは、内皮細胞の前後極性と方向性運動の障害に起因していることがわかった。本年度においては、さらに、内皮細胞膜が伸展を受けることで膜結合型BARタンパクFNBP1LおよびCIP4が膜から解離し、Arp2/3複合体の先導端局在とアクチン重合の失敗により内皮細胞の前後極性形成が失われ、方向性運動が障害されるというメカノバイオロジー機構が明らかとなった。また、両遺伝子のin vivoでの重要性を今後検討していくために、共同研究者と共に、FNBP1LおよびCIP4のコンベンショナルノックアウトマウスの立ち上げを行った。
一方、昨年度までのオンチップとマウス網膜血管新生の解析にて、ペリサイトは血管の伸長を促進し、血管径を小さく保つことがわかった。本年度においては、オンチップ血管新生におけるタイムラプス観察等から、ペリサイトは、血管径の過度な拡大を抑えて血管壁にかかる伸展張力を制御し、内皮細胞の方向性運動の効率性を保つことで、枝の伸長を促進する生体力学機構が示唆されてきた。さらに、ペリサイトの存在下では、血管壁周囲の細胞外基質の硬度が上がり、血管径の過度な拡大が抑えられているしくみが明らかとなった。細胞外基質硬度が上がるメカニズムに関しては、現在検討中である。 -
血管化灌流によるヒト腎糸球体構造・機能の生体外再現と応用
研究課題/領域番号：21K19487 2021年04月 - 2023年03月
独立行政法人日本学術振興会 科学研究費助成事業 挑戦的研究(萌芽) 挑戦的研究(萌芽)
西山 功一
担当区分：研究代表者
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ペリサイト消失網膜における炎症と線維化の細胞・分子機構の解明
研究課題/領域番号：19H03437 2019年04月 - 2022年03月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(B) 基盤研究(B)
植村 明嘉, 西山 功一
担当区分：研究分担者
抗PDGFRβ抗体を腹腔内に単回投与して、ペリサイトを消失させた新生仔マウス網膜では、①内皮細胞の炎症反応、②内在性ミクログリアの活性化と骨髄由来マクロファージの浸潤、③血管透過性の亢進、④網膜剥離の発症、⑤活性化型ミクログリアの網膜下への移動、⑥急性炎症から慢性炎症への移行、⑦網膜下の線維化が、順に進行する。こうした過程で、抗CSF1R抗体を投与してミクログリアを消失させると、線維化が抑制されることから、網膜下に移行した活性化型ミクログリアが線維化を誘導することが明らかとなった。さらに単細胞RNAseq解析により、線維化誘導ミクログリアがM2極性化していることが明らかとなった。
寄附金・講座・研究部門 【 表示 ／ 非表示 】
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血管動態生化学分野研究奨学金（公益財団法人先進医薬研究振興財団）
寄附者名称：公益財団法人先進医薬研究振興財団 2022年11月
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血管動態生化学分野研究奨学金（公益財団法人ｺｰｾｰｺｽﾒﾄﾛｼﾞｰ研究財団）
寄附者名称：公益財団法人ｺｰｾｰｺｽﾒﾄﾛｼﾞｰ研究財団 2022年11月
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機能制御学講座血管動態生化学分野研究奨学金
寄附者名称：田辺三菱製薬株式会社 2022年11月
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機能制御学講座血管動態生化学分野研究奨学金
寄附者名称：協和ｷﾘﾝ株式会社 2022年10月
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機能制御学講座血管動態生化学分野研究奨学金
寄附者名称：大塚製薬株式会社 2022年07月
研究・技術シーズ 【 表示 ／ 非表示 】
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血管新生のしくみの解明と医療応用
物流ネットワークとしての血管形成とその破綻による病気の理解と制御
血流がある生命現象の試験管内モデルの開発と医学・薬学への応用ホームページ： 医学部機能制御学講座血管動態制御学分野
技術相談に応じられる関連分野：1．血管新生の解析全般 2．タイムラプスイメージングによる分子・細胞動態の定量的解析 3．ホールマウント免疫染色と画像解析、定量化 4．血管チップを使ったオルガノイド、組織の培養 5．血管チップを使った力学刺激の評価、医療応用
メッセージ：医学・生物学にとらわれない視点で、多くの共同研究者とともに学際的な研究を推進しています。興味を持たれた方はお気軽にお声掛けください。