論文 - 盛武 浩
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九州・沖縄地区における小児がん医療の現状と展望 査読あり
盛武 浩
日本小児血液・がん学会雑誌 61 ( 5 ) 318 - 323 2024年
担当区分：筆頭著者, 責任著者 記述言語：日本語 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：日本小児血液・がん学会
小児がんは年間2,000人程度の発症頻度であり，稀少がんの代表であるため，当然，集約化を目指すべき疾患である．一方，最も頻度の高い急性リンパ性白血病は治療法の向上が著しく，各施設間の治療成績の格差が少なくなり，均てん化が重要視される疾患の代表となっている．このように，小児がんは一般論として集約化が必要ではあるが，がん種によっては均てん化が重要な疾患も混在している．九州・沖縄地区では小児がん拠点病院である九州大学病院を中心に各県施設が連携している．日本小児血液・がん専門医研修施設として九州大学の関連研修施設（子施設）となるか，独立して認定研修施設（親施設）としてプログラムを形成できるかは，様々な要因が求められている．特に各施設の小児がん初発症例数実績に加えて，小児血液・がん指導医と小児がん認定外科医の存在の有無が大きな要因となっている．現状では，九州・沖縄地区において上記の条件を満たす親施設は2施設に限られている．毎月，テレビ会議で各施設において対応に悩む症例などの検討も行って情報を共有できており，良好な関係が構築されてきた．その結果，患者さんの紹介も円滑に行うことが可能となり，日常診療上での問題は感じない．ただし，九州・沖縄ブロックが高度なレベルを維持しながら均てん化を進めるためには，親施設の増加が必要であり，その実現のためには指導医と認定外科医の育成が課題である．
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Novel splice site variant of TMEM38B in osteogenesis imperfecta type XIV 査読あり
Kodama Y., Meiri S., Asada T., Matsuyama M., Makino S., Iwai M., Yamaguchi M., Moritake H.
Human Genome Variation 10 ( 1 ) 25 2023年12月
担当区分：責任著者 記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：Human Genome Variation
Osteogenesis imperfecta (OI) is a rare genetic disorder characterized by brittle bones. In this case report, we describe a patient who suffered from OI type XIV with a novel splice site variant in the TMEM38B gene. Further research is needed to better understand the relationship between the phenotype of OI type XIV and this variant.
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Outcomes following induction failure in Japanese children with acute lymphoblastic leukemia. 査読あり
Imai C, Sato A, Hiwatari M, Shimomura Y, Hori T, Suenobu S, Imamura T, Hara J, Hasegawa D, Takahashi H, Moriya K, Katayama S, Tomizawa D, Moritake H, Taga T, Horibe K, Koh K, Manabe A, Okamoto Y
International journal of hematology 118 ( 1 ) 99 - 106 2023年4月
記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：International Journal of Hematology
The characteristics and prognosis of Japanese children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) who fail to achieve complete remission after remission induction chemotherapy (i.e., experience induction failure) are poorly understood. Therefore, we retrospectively analyzed data of patients enrolled in Japanese clinical trials for newly diagnosed ALL between 1996 and 2009. Among 4956 participants, 89 (1.8%) experienced induction failure. With a 6.0-year median follow-up, the 5-year overall survival rate of the entire cohort was 43.0% ± 5.5%. Survival rates did not differ between patients with B-cell precursor ALL (BCP-ALL) and T-cell ALL (T-ALL). In multivariate analysis, day 15 M3 marrow (bone marrow blast count ≥ 25%) was significantly correlated with poorer survival in the whole or BCP-ALL cohorts. In T-ALL, age < 6 years was significantly associated with poor survival. However, due to the small sample size, this correlation must be further investigated. Most T-ALL and BCR-ABL-positive BCP-ALL patients underwent allogeneic stem cell transplantation (allo-SCT). Survival rates did not differ between BCR-ABL-negative BCP-ALL patients who did and did not undergo allo-SCT, possibly due to the inclusion of lower-risk patients in the latter group. In conclusion, the induction failure rate and survival after diagnosis of induction failure in our study were comparable to previously reported figures.
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BMPR2 variant may be related to pulmonary hypertension after lung irradiation 査読あり
Harada M., Yamada A., Nagasawa S., Yamashita N., Kinoshita M., Yoshiura K.i., Moritake H.
Pediatrics International 65 ( 1 ) e15652 2023年1月
担当区分：責任著者 記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：Pediatrics International
DOI： 10.1111/ped.15652
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Pneumocystis pneumonia during everolimus therapy for Kasabach–Merritt phenomenon 査読あり
Otomi K., Yamada A., Kurogi J., Kamimura S., Moritake H.
Pediatrics International 65 ( 1 ) e15593 2023年1月
担当区分：責任著者 記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：Pediatrics International
DOI： 10.1111/ped.15593
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Nagasawa S, Yamada A, Kinoshita M, Kamimura S, Tanaka H, Nishikawa T, Okamoto Y, Moritake H
[Rinsho ketsueki] The Japanese journal of clinical hematology 64 ( 1 ) 23 - 29 2023年
担当区分：責任著者 記述言語：日本語 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：一般社団法人 日本血液学会
症例は12歳時に治療関連骨髄異形成症候群と診断した女児。神経芽腫の治療後にモノソミー7を伴う治療関連骨髄異形成症候群からフィラデルフィア染色体陽性急性骨髄性白血病へ進展し，HLAアリル7/8座一致（HLA-DR1アリル不一致）非血縁者間同種骨髄移植を施行した。Day 49より腸管急性移植片対宿主病（acute graft-versus-host disease，aGVHD）を発症し，prednisolone，腸溶性budesonide，ヒト骨髄由来間葉系幹細胞を投与したが症状は改善しなかった。Day 100にvedolizumabを開始し，重篤な有害事象なく腸管症状をStage 3から1まで改善させ，治療量のprednisoloneを漸減終了できた。しかし，腸管症状がStage 3まで再増悪し，aGVHDの寛解にはruxolitinibの追加投与を要した。Vedolizumabは腸管特異的な作用を有するため全身への免疫抑制作用が少ない。腸管単独のステロイド抵抗性aGVHDにおいては，ほかの全身免疫抑制剤に先行したvedolizumabの投与が効果的と考えられる。本邦における小児のステロイド抵抗性腸管aGVHDへのvedolizumabやruxolitinibの使用例は少なく，有効性については今後の検証が望まれる。
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Kubota I, Nagasawa S, Nakagawa M, Yamada A, Kinoshita M, Kamimura S, Shimonodan H, Moritake H
[Rinsho ketsueki] The Japanese journal of clinical hematology 64 ( 8 ) 741 - 745 2023年
担当区分：責任著者 記述言語：日本語 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：一般社団法人 日本血液学会
輸血依存性の中等症以上の小児再生不良性貧血では，HLA一致血縁ドナーが不在の場合，免疫抑制療法の適応となるが30％は不応である。成人領域ではeltrombopagの併用が検討されているが，小児領域は有用性と安全性がまだ確立されていない。今回，我々は免疫抑制療法に反応の乏しかった再生不良性貧血にeltrombopagを併用し造血細胞移植を回避できている3症例を経験した。1例は投与から1ヶ月で寛解，2例はクレアチニン上昇によるcyclosporin減量を要したがeltrombopag併用により輸血非依存を維持できている。副作用は眼球黄染のみで，減量により改善した。小児においてもeltrombopagは免疫抑制療法不応の再生不良性貧血に有用で輸血や移植を回避できる可能性がある。今後の症例の集積による安全性と有用性の検証が望まれる。
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Yamada A., Kinoshita M., Kamimura S., Jinnouchi T., Azuma M., Yamashita S., Yokogami K., Takeshima H., Moritake H.
Pediatric Hematology and Oncology 40 ( 7 ) 629 - 642 2023年
担当区分：責任著者 記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：Pediatric Hematology and Oncology
Atypical teratoid/rhabdoid tumor (AT/RT) is a rare aggressive central nervous system tumor that typically affects children under three years old and has poor survival with a high risk for neurologic deficits. The primary purpose of this study was to successfully treat the disease and delay or avoid whole-brain radiotherapy for children with AT/RT. A retrospective analysis was performed for six children diagnosed with AT/RT and treated with multimodal treatment at a single institute between 2014 and 2020. Furthermore, germline SMARCB1 aberrations and MGMT methylation status of the tumors were analyzed. One patient who did not receive a modified IRS-III regimen replaced with ifosphamide, carboplatin, and etoposide (ICE) in induction chemotherapy was excluded from this analysis. Five patients who received ICE therapy were under three years old. After a surgical approach, they received intensive chemotherapy and high-dose chemotherapy with autologous peripheral blood stem cell transplantation (HDCT/autoPBSCT) followed by intrathecal topotecan maintenance therapy. Three patients underwent single HDCT/autoPBSCT, and the other two received sequential treatment. Two patients with germline SMARCB1 aberrations and metastases died of progressive AT/RT or therapy-related malignancy, while 3 with localized tumors without germline SMARCB1 aberrations remained alive. One survivor received local radiotherapy only, while the other two did not undergo radiotherapy. All three surviving patients were able to avoid whole-brain radiotherapy. Our results suggest that AT/RT patients with localized tumors without germline SMARCB1 aberrations can be rescued with multimodal therapy, including induction therapy containing ICE followed by HDCT/autoPBSCT and intrathecal topotecan maintenance therapy without radiotherapy. Further large-scale studies are necessary to confirm this hypothesis.
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Tomizawa D., Matsubayashi J., Iwamoto S., Hiramatsu H., Hasegawa D., Moritake H., Hasegawa D., Terui K., Hama A., Tsujimoto S.i., Kiyokawa N., Miyachi H., Deguchi T., Hashii Y., Iijima-Yamashita Y., Taki T., Noguchi Y., Koike K., Koh K., Yuza Y., Moriya Saito A., Horibe K., Taga T., Tanaka S., Adachi S.
Leukemia 38 ( 1 ) 202 - 206 2023年
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Left atrial appendage aneurysm enlarged in the neonatal period. 査読あり
Yamashita N, Harada M, Moritake H
Cardiology in the young 33 ( 8 ) 1 - 3 2022年12月
担当区分：責任著者 記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：Cardiology in the Young
We describe a newborn with a congenital left atrial appendage aneurysm. The aneurysm size did not change prenatally. However, it rapidly enlarged after birth. MRI was useful for assessing the aneurysm extent and exact size, and for diagnosis. Respiratory distress and feeding difficulties appeared, and surgery was performed. These symptoms disappeared post-operatively. The patient is alive without complications or recurrence.
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パゾパニブが有効であった多発肺転移を有する難治性Ewing肉腫 査読あり
横山 亮平,山田 愛,木下 真理子,澤 大介,齋藤 祐介,上村 幸代,盛武浩
日本小児血液・がん学会雑誌 2022年10月
担当区分：責任著者 掲載種別：研究論文（学術雑誌）
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Yamada A., Kinoshita M., Kamimura S., Nakame K., Moritake H.
Journal of Pediatric Hematology/Oncology 44 ( 2 ) E589 - E592 2022年3月
担当区分：責任著者 記述言語：日本語 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：Journal of Pediatric Hematology/Oncology
Neuroblastoma with bone metastasis is well known to have an extremely poor prognosis. We experienced the case of a patient with adrenal ganglioneuroblastoma (GNB) with metastases of subcutaneous nodules, a lymph node, and multiple bones. A pathologic examination of tumors from different sites revealed both GNB and ganglioneuroma. A genetic comparison between these tumors identified the same molecular signatures, suggesting the possibility of spontaneous differentiation in the remaining GNB. The patient has been healthy without aggressive chemotherapy, and the patient's pathologic urinary catecholamines normalized. Even if unusual, we have to recognize probable spontaneous differentiation from neuroblastoma to GNB and then to ganglioneuroma, even in sites of bone metastasis.
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A retrospective analysis of azacitidine treatment for juvenile myelomonocytic leukemia 査読あり
Honda Y., Muramatsu H., Nanjo Y., Hirabayashi S., Meguro T., Yoshida N., Kakuda H., Ozono S., Wakamatsu M., Moritake H., Yasui M., Sano H., Manabe A., Sakashita K.
International Journal of Hematology 115 ( 2 ) 263 - 268 2022年2月
記述言語：日本語 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：International Journal of Hematology
Juvenile myelomonocytic leukemia (JMML) is a pediatric hematological malignancy with a poor prognosis. Although several case series have been published describing hematological and molecular responses to azacitidine (AZA) treatment in patients with JMML, the efficacy and safety profile of AZA is not well investigated, especially in Asian children and children undergoing hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). We retrospectively analyzed 5 patients who received a total of 12 cycles (median 2 cycles) of AZA treatment in Japan. All five patients were boys and their ages at the time of treatment were 21, 23, 24, 26, and 46 months, respectively. All five patients tolerated AZA treatment, including four patients who received AZA after HSCT. Therapeutic toxicity with AZA was mostly limited to hematological toxicity. The only serious non-hematological adverse event was hyperbilirubinemia (grades III–IV) observed in a patient who received AZA after a second HSCT. Two out of five patients treated with AZA achieved a partial response (PR), while three patients treated for post-transplant relapse did not have an objective response. Future prospective studies should be conducted to develop combination therapies with AZA and other molecular targeted drugs for high-risk patients.
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Kinoshita M., Yamada A., Saito Y., Kamimura S., Moritake H.
Pediatrics international : official journal of the Japan Pediatric Society 64 ( 1 ) e14975 2022年1月
記述言語：日本語 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：Pediatrics international : official journal of the Japan Pediatric Society
DOI： 10.1111/ped.14975
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Nagasawa S., Yamada A., Kinoshita M., Kamimura S., Moritake H.
Pediatrics international : official journal of the Japan Pediatric Society 64 ( 1 ) e14970 2022年1月
記述言語：日本語 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：Pediatrics international : official journal of the Japan Pediatric Society
DOI： 10.1111/ped.14970
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Matsuyama M., Sawada H., Inoue S., Hishinuma A., Sekiya R., Sato Y., Moritake H.
Clinical Pediatric Endocrinology 31 ( 3 ) 185 - 191 2022年
担当区分：責任著者 記述言語：日本語 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：Clinical Pediatric Endocrinology
Thyroglobulin gene abnormalities cause thyroid dyshormonogenesis. A 6-yr-old boy of consanguineous parents presented with a large goiter and mild hypothyroidism (thyroid-stimulating hormone [TSH] 7.2 μIU/mL, free T3 [FT3] 3.4 pg/mL, free T4 [FT4] 0.6 ng/dL). Despite levothyroxine (LT4) administration and normal TSH levels, the goiter progressed slowly and increased rapidly in size at the onset of puberty. Thyroid scintigraphy revealed a remarkably high123I uptake of 75.2%, with a serum thyroglobulin level of 13 ng/ml, which was disproportionately low for the goiter size. DNA sequencing revealed a novel homozygous missense variant, c.434G>A [p.Gly145Glu], in the thyroglobulin gene. Goiter growth was suppressed by increasing the LT4 dose. Thyroidectomy was performed at 17-yr-of-age. Thyroglobulin analysis of the thyroid tissue detected mutant thyroglobulin present in the endoplasmic reticulum, demonstrating that thyroglobulin transport from the endoplasmic reticulum to the Golgi apparatus was impaired by the Gly145Glu variant. During the clinical course, an elevated FT3/FT4 ratio was observed along with thyroid enlargement. A high FT3/FT4 ratio and goiter seemed to be compensatory responses to impaired hormone synthesis. Thyroglobulin defects with goiter should be treated with LT4, even if TSH levels are normal.
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集学的治療が有効であった顎下部原発滑膜肉腫 査読あり
中川 緑,山田 愛,木下 真理子,齋藤 祐介,上村 幸代,石原 明,陣内 崇,楠原 和朗,小田 義直,盛武 浩
宮崎会医師会医学会誌 46 46 - 50 2022年
記述言語：日本語 掲載種別：研究論文（学術雑誌）
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妊娠中のポリフェノール含有飲食物の常習的摂取が原因と考えられた胎児動脈管早期収縮 査読あり
楯真由美,黒木亜津子,山下 尚人,原田 雅子,盛武 浩
宮崎会医師会医学会誌 46 38 - 41 2022年
記述言語：日本語 掲載種別：研究論文（学術雑誌）
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ヒト脳脊髄液中topotecan濃度のHPLC分析法構築と髄腔内薬物投与後の排泄評価 査読あり
吉川 直樹, 山田 愛, 横田 翼, 山田 侑世, 木下 真理子, 盛武 浩, 池田 龍二
日本臨床薬理学会学術総会抄録集 43 ( 0 ) 3-C-P-110 2022年
記述言語：日本語 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：一般社団法人 日本臨床薬理学会
【目的】抗悪性腫瘍薬の髄腔内投与は、髄液中の薬物濃度を高く維持し、全身性の副作用が最小化される利点を有する。しかし、脳室内薬物のクリアランスは全ての患者で一律ではない。従って、安全な抗悪性腫瘍薬の髄腔内投与のためには、局所薬物動態を評価可能な環境が必要である。髄腔内投与後の髄液中薬物濃度が評価できれば、患者ごとに適切な用法・用量での化学療法が可能となる。Topoisomerase I阻害剤topotecanは、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫などの小児腫瘍の治療に使用され、その有効性が認識されてきている。髄腔内投与後の髄液中topotecan濃度の評価は第I相臨床試験に限定され、髄液中topotecan濃度モニタリングに基づく個別化医療については未だ議論されていない。そこで本研究では、HPLCを使用した簡便かつ再現性の高い髄液中topotecan濃度測定法を開発し、その臨床応用性を確認した。【方法】脳脊髄液中topotecan濃度を測定するためのHPLC法には、Prominence UFLCシステムおよびC18カラムを使用した。Topotecanは生理的条件下にてラクトン環が閉環したラクトン型と開環したカルボキシレート型が可逆的に平衡状態で存在する。本法では総topotecan濃度を定量するために、分析対象試料のラクトン環の状態をpH調整処理により制御した後、除蛋白処理を施した。Topotecanは蛍光検出により定量した（励起波長380 nm、発光波長520 nm）。さらに、topotecan髄腔内投与中の1歳児より脳脊髄液を採取し、本法にて脳脊髄液中topotecan濃度をモニタリングした。【結果・考察】脳脊髄液中topotecanは試料調製時のシンプルなpH調整により、閉環型および開環型への変換が確認された。この2形態は構築した分析法により明確に分離することができ、開環型と閉環型の保持時間はそれぞれ1.3分と3.2分であった。髄液が吸収不良により停滞する患者にトポテカンを髄腔内投与後、本法を用いて、投与24、48、72時間後の脳脊髄液中topotecan濃度をモニタリングした。投与24、48時間後において、投与量を反映した脳脊髄液中濃度の定量に成功した。従って本法は、髄腔内投与後のtopotecan排泄遅延を検出可能と考える。【結論】日常的なtopotecanモニタリングを実現することで、topotecanの髄腔内投与における投与量および投与間隔の適時調整が可能となった。本研究成果は、抗悪性腫瘍薬の髄腔内投与における個別化治療法の実現に貢献するものである。
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超大量phenobarbitalとケトン食療法に加えperampanelが奏効した難治頻回部分発作重積型急性脳炎 査読あり
池田 俊郎, 盛武 浩, 木許 恭宏, 黒木 亜津子, 谷口 英里奈
脳と発達 54 ( 1 ) 51 - 55 2022年
記述言語：日本語 掲載種別：研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元：一般社団法人 日本小児神経学会
難治頻回部分発作重積型急性脳炎 (AERRPS) は極めて難治な脳炎であり, 鎮痙に際し長期の人工呼吸管理を含めた集中治療を要する. 急性期の発作抑制にbarbiturate持続静注が行われるが, 合併症に難渋することもある. 症例は6歳男児. 発熱を契機に全身強直発作が群発し, 以降も焦点発作が治療抵抗性のため集中治療室にて人工呼吸管理と脳平温療法を開始した. AERRPSと診断しthiamylal sodium持続静注により発作は消失したが, thiamylal sodiumによる臓器障害を認め, 超大量phenobarbital (PB) (最高血中濃度243μg/mL) に変更した. PB減量に伴い発作が再燃したため, PB再開に加えケトン食療法を開始し, 速やかに発作消失と脳波の改善を認めた. PB減量が困難であったが, perampanel (PER) 併用により減量可能となり, 第49病日に人工呼吸離脱に至った. 以降は抗てんかん薬の調整を行い, 発作は週単位の短い焦点発作となり, 自力歩行にて退院となった. AERRPSの急性期治療において, 超大量PBを用いて, 高用量barbiturate持続静注と同等の発作抑制効果をより安全に得ることができた. また急性期治療からの離脱にPERが有効であり, 低年齢のAERRPSに対してPERなどのAMPA受容体拮抗薬の積極的な使用は選択肢の一つと考える.